【摘 要】
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目的:自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种神经系统发育障碍性疾病,可影响多达1%的儿童。ASD的核心病征是社交障碍、兴趣狭窄和行为刻板重复,但其在临床表现及脑结构与功能改变方面仍存在较大的异质性。以大脑皮层体积(cerebral cortical volume,CCV)为例,大多数研究报告了 ASD患者与健康对照之间的CCV存在显著差异,但报告的存在差异
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目的:自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种神经系统发育障碍性疾病,可影响多达1%的儿童。ASD的核心病征是社交障碍、兴趣狭窄和行为刻板重复,但其在临床表现及脑结构与功能改变方面仍存在较大的异质性。以大脑皮层体积(cerebral cortical volume,CCV)为例,大多数研究报告了 ASD患者与健康对照之间的CCV存在显著差异,但报告的存在差异的大脑区域和变化趋势表现出高度异质。因此需要使用较大样本数据和更为可靠的分析方法,以识别ASD患者中共同的CCV变化模式。在此基础上,我们将进一步探讨ASD患者和健康对照之间的CCV差异(Δ CCV)相关基因及其功能特性。材料和方法:本研究采用基于采样点的空间转录-神经影像关联分析,由艾伦脑图谱(Allen Human Brain Atlas,AHBA)提供了来自两个捐赠脑的大脑皮层采样点的基因转录数据,而每个采样点的ASD患者和健康对照的CCV和二者之间的差异来白神经影像数据。通过CCV与基因表达的皮尔逊相关可以发现CCV相关的基因,而通过Δ CCV与基因表达的皮尔逊相关可以发现ASD患者CCV变化相关的基因。只有满足以下三个条件的基因才被认为是ASD患者的CCV变化相关基因:(1)该基因表达与Meta分析得到ASD患者与健康对照之间Δ CCV显著相关;(2)该基因表达与自闭症脑成像数据交换I(Autism Brain Imaging Data Exchange-Ⅰ,ABIDE-Ⅰ)数据集的5个分中心得到ASD患者与健康对照之间Δ CCV均显著相关;(3)该基因在自闭症脑成像数据交换Ⅱ(ABIDE-Ⅱ)数据集进行个体化CCV分析时显著。具体来讲,AHBA每个基因表达数据与每个个体的CCV做皮尔逊相关,在95%以上ASD患者和95%以上健康对照均显著的基因定义为个体分析显著的基因。结果:1.Meta分析经筛选纳入30篇研究(809例ASD患者和812例健康对照),进而对CCV差异与AHBA脑基因表达数据进行转录-神经影像关联分析,得到2133个显著基因。2.自闭症脑成像数据交换Ⅰ(ABIDE-Ⅰ)数据集共纳入5个分中心(191例ASD患者和191例健康对照),分别在分中心内部进行转录-神经影像关联分析,得到在5个分中心内均显著的122个基因。3.自闭症脑成像数据交换Ⅱ(ABIDE-Ⅱ)数据集共纳入404例ASD患者和496例健康对照,进行个体化转录-神经影像关联分析,得到482个基因在95%以上ASD患者中显著以及892个基因在95%以上健康对照中显著。4.以上三步取重叠,最后共得到33个基因,代表与ASD患者的CCV变异显著相关。5.对33个基因进行注释分析,分析结果显示这些基因主要富集在离子通道、神经元投射、转运蛋白复合物和突触等通路,并且这些基因的表达水平与ASD患者受损神经活动得脑激活图分布显著相关。结论:本研究旨在探索与ASD患者CCV改变相关的转录保守基因,深入了解这些基因的功能与分子机制。研究发现ASD患者大脑皮层体积变化的相关基因与ASD患者重要神经元功能及ASD患者脑活动有关。
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