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端粒是位于真核生物染色体末端的一种特殊结构，在维持基因组的稳定性和完整性中发挥着重要的作用。端粒损伤与衰老和癌症的发生存在密切地联系。在哺乳动物细胞中，越来越多的研究结果揭示了端粒核心相关蛋白在端粒处的组装过程以及端粒蛋白复合体如何招募端粒酶和其它蛋白因子来维持和保护端粒。然而，关于细胞生长信号通路变化对端粒以及端粒结合蛋白影响的研究却不是很清楚。作为研究的最为广泛和经典的细胞生长信号途径，磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路在调控细胞增殖、存活、代谢以及DNA修复等细胞功能中发挥着重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路出现紊乱与衰老、癌症和糖尿病等疾病的发生密切相关。在我们的研究中，我们提供了充分的证据，证明了Akt信号通路在端粒保护中起着重要的作用。利用Akt信号通路的化学抑制剂或者小分子干扰RNA抑制Akt活性，均会引发端粒损伤。另外，我们还发现端粒蛋白TPP1可以通过其折叠结构域（OB）形成同源寡聚体，并且这个过程受Akt活性的调控。抑制Akt活性会破坏TPP1寡聚化并诱发端粒损伤，伴随着端粒蛋白TPP1和POT1在端粒处招募量的下降。总之，我们的研究结果建立了Akt信号通路和端粒保护之间新的联系。主要研究结果如下：（1）Akt活性在端粒末端保护中起着重要作用。HTC75细胞利用血清饥饿处理过夜，细胞除了表现出细胞增殖受到抑制之外，还发现端粒处会有DNA修复指示蛋白53BP1的聚集，暗示了细胞端粒对营养条件的变化比较敏感，细胞生长信号通路可能在端粒维持和保护中起到正调控的作用。利用Akt活性特异抑制剂Triciribine处理细胞，端粒会出现明显的损伤信号，而细胞去除Trciribine之后端粒恢复正常，证明了Akt活性在端粒保护中发挥重要的作用。（2）Akt活性对端粒蛋白TPP1和POT1在端粒处的招募起着非常重要的作用。利用Akt活性特异抑制剂Triciribine处理细胞，不会影响其端粒核心蛋白的表达水平，然而通过染色质免疫沉淀实验（ChIP）分析，试验结果表明了Triciribine处理后会降低端粒蛋白TPP1和POT1在端粒上的结合量。（3）Akt1在端粒保护中起着最主要的作用。通过小分子RNA干扰实验证明了Akt1而不是Akt2或Akt3在端粒保护中发挥着最主要作用。另外，实验结果也证明了RNAi耐受的野生型Akt1而不是激酶失活型Akt1K179M能恢复（rescue）由于Akt1沉默诱发的端粒损伤。总之，Akt1的激酶活性在端粒保护中发挥着主要的作用。（4）TPP1能够通过OB折叠结构域介导寡聚化。通过双分子荧光互补（BiFC）和免疫共沉淀（Co-IP）实验，表明了TPP1可以在体内形成寡聚体。采用原核表达和体外纯化TPP1的OB折叠结构域，通过体外GST下拉实验发现TPP1通过OB折叠结构域介导寡聚化。野生型TPP1而不是OB折叠结构域缺失的TPP1能恢复（rescue）由于Akt1沉默诱发的端粒损伤，证明了TPP1寡聚化在端粒保护中发挥重要作用。（5）TPP1寡聚化的形成受Akt1活性的影响。利用Akt活性特异抑制剂Triciribine处理或者小分子RNA干扰细胞，均会破坏TPP1寡聚化。在细胞中过量表达Akt1，能够加强TPP1寡聚化的形成；RNAi耐受的野生型Akt1而不是激酶失活型Akt1K179M能恢复（rescue）由于Akt1减少造成的TPP1寡聚化破坏。总之，Akt1的活性在TPP1寡聚化形成过程中起着关键作用。