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目的 尽管长期应用吗啡易形成吗啡耐受,吗啡仍是临床上治疗中重度癌痛的主要用药。研究发现多奈哌齐可以延缓正常动物吗啡耐受的形成,但目前尚无有关多奈哌齐对骨癌痛大鼠吗啡耐受形成影响的报道。本研究旨在观察Walker256乳腺癌细胞制备大鼠胫骨骨癌痛-吗啡耐受模型的特征及探讨不同剂量的多奈哌齐对骨癌痛大鼠吗啡镇痛作用和药物耐受的影响。方法 将SPF级健康雌性Wistar大鼠36只,体重为160~200g,随机分成6组(n=6):假手术组(S组)、慢性吗啡耐受组(M组)、骨癌痛组(B组)、骨癌痛吗啡耐受组(BM组)、骨癌痛吗啡耐受+低剂量多奈哌齐组(BMD1组)、骨癌痛吗啡耐受+高剂量多奈哌齐组(BMD1.5组)。四组模型组(B组、BM组、BMD1组、BMD1.5组)大鼠在左侧胫骨上段骨髓腔内注入Walker256乳腺癌细胞10μ1(1×105个细胞)制备骨癌痛模型,M组注射等量的生理盐水,S组仅暴露左侧胫骨上段。术后第15天开始,给予M组和BM组大鼠皮下注射盐酸吗啡(10mg/kg,2次/天)连续14天,制备吗啡耐受模型;BMD1组和BMD1.5组大鼠在注射吗啡的同时,分别予以不同剂量的多奈呱齐灌胃(1mg/kg和1.5mg/kg,1次/天)连续14天。于手术前后多个时间点测定大鼠患侧机械刺激缩足阈值(PWT)和热缩足潜伏期(TWL),并计算吗啡的最大镇痛百分率(MPE),从而评价多奈哌齐对骨癌痛大鼠吗啡镇痛作用及耐受的影响。并于术后第14天时行放射学检查,进行骨质破坏评分；于术后第28天时行术侧胫骨组织学检查。结果 术后第9天和第12天,与S组和M组比较,四组模型组(B组、BM组、BMD1组、BMD1.5组)大鼠患侧PWT值均显著下降(P<0.05)。术后第14天行X线检查结果示,B组大鼠骨髓质可见放射性缺损病灶和骨皮质破坏。术后第19天(连续给予吗啡5天),BM组大鼠PWT值和TWL值下降至B组的同等水平(P>0.05);术后第21天,M组大鼠PWT值、TWL值以及MPE值下降至S组的同等水平(P>0.05)。术后第15天,BMD1.5组大鼠MPE值明显高于BM组大鼠(P<0.01)。术后第27天,BMD1组大鼠MPE值下降至BM组的同等水平(P>0.05)。然而,在整个实验周期中,BMD1.5组大鼠MPE值均显著高于BM组(p<0.05或p<0.01)。术后第28天术侧胫骨病理切片示,B组大鼠骨髓腔充满肿瘤细胞。结论 在骨癌痛模型大鼠中慢性应用吗啡(10mg/kg,皮下注射,2次/天,连续5天)即可成功制备大鼠骨癌痛-吗啡耐受模型。多奈哌齐可以增强吗啡的镇痛作用,并且与吗啡联合用药时可以延缓骨癌痛大鼠吗啡耐受的形成。