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目的:肺癌(Lung cancer)是脑转移最常见的原发病变,尤其是腺癌患者,大约25-30%晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者确诊时即伴有脑转移,约40-50%的患者在整个病程中会发生脑转移,特别是患有腺癌的患者。一旦发生脑转移则预后很差,一般无干预情况下中位生存期(median overall survival,mOS)仅为1-2月,若行全脑放疗(whole brainradiotherapy,WBRT)也只能使大多数患者的mOS达到3-6个月。近年来诸如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)等分子靶向药物的出现,使NSCLC患者的生活质量和mOS得以提高,且毒副反应更小。在之前众多研究中,对于EGFR突变型NSCLC患者,EGFR-TKIs在原发病灶的治疗中已展示了很好的获益,但针对脑转移的疗效仍需进一步验证。因此,EGFR-TKIs单药以及EGFR-TKIs联合WBRT治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者是目前研究的热点。同时,对于晚期NSCLC脑转移患者,单纯全身化疗以及全身化疗与WBRT相结合也在临床上得到普遍应用,但能否为患者带来更好的获益仍需要研究数据的支持。本研究通过回顾性分析,探讨EGFR突变型NSCLC多发脑转移的最佳治疗方案,研究WBRT联合靶向药物EGFR-TKIs与联合化疗以及EGFR-TKIs单药、单纯WBRT在NSCLC脑转移患者中的临床疗效及毒副反应。方法:回顾性分析我院收治的100例EGFR突变型肺腺癌多发脑转移(转移病灶≥3个)患者的临床数据。根据不同的治疗方案分为4组,其中30例行EGFRTKIs联合WBRT治疗(A组),30例行EGFR-TKIs单药治疗(B组),20例行含铂类全身化疗联合WBRT治疗(C组),20例行单纯WBRT治疗(D组)。靶向药物包括吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼。化疗方案是以铂类为基础的双药联合化疗,21天为1周期,共行2-6个周期。放疗剂量及分割方式为:30-40Gy/10-20次,可根据病情需要局部加量10-15Gy/3-5次。其中A组17例患者在靶向治疗开始同时接受WBRT,13例患者在靶向治疗开始1月后接受WBRT,靶向药物服用至发生无法忍受的毒副作用或病情发展。通过增强计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)或增强磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)评估各组患者肺内肿瘤、颅内转移灶及其他转移灶的影像学变化。所有患者在治疗中根据颅高压情况进行甘露醇或激素脱水对症治疗。分析可影响EGFR突变型肺腺癌脑转移生存的因素,比较各组的客观缓解率、疾病控制率、颅内中位无疾病进展期、中位生存期及毒副反应。治疗效果的评估基于实体瘤的评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST版本1.1),并且根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)抗癌药物毒性副反应标准评估不良反应。对各组患者进行随访,随访方式为定期返院复查。通过卡方检验比较患者的疗效,采用Kaplan-Meier进行生存分析,Log-rank法检验生存差异。结果:1.100例患者均可评价疗效,其中完全缓解3例,部分缓解62例,病变稳定19例,病变进展16例,客观缓解率(objective response rate,ORR)为65%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为84%。100例患者整体颅内中位无疾病进展期(median progression free survival,mPFS)为8个月,mOS为16个月。EGFR-TKIs联合WBRT治疗、EGFR-TKIs单药治疗、全身化疗联合WBRT治疗的ORR优于单纯WBRT治疗(80%vs70%vs60%vs40%,P=0.001)。A组ORR(80%)优于B组(70%),两组差异有统计学意义(P=0.045);A组ORR(80%)优于C组(60%),两组差异有统计学意义(P=0.032);EGFR-TKIs联合WBRT治疗、EGFR-TKIs单药治疗、全身化疗联合WBRT治疗的DCR优于单纯WBRT治疗(93.3%vs90vs80%vs65%,P=0.004)。A组DCR(93.3%)优于B组(90%),但两组差异无统计学意义(P=0.157);A组DCR(93.3%)优于C组(80%),但两组差异无统计学意义(P=0.074)。2.EGFR-TKIs联合WBRT治疗、EGFR-TKIs单药治疗、全身化疗联合WBRT治疗的颅内mPFS优于单纯WBRT治疗(13个月vs11.5个月vs7.5个月vs2.5个月,P=0.002)。A组颅内mPFS(13个月)优于B组(11.5个月),两组差异有统计学意义(P=0.018);A组颅内mPFS(13个月)优于C组(7.5个月),两组差异有统计学意义(P=0.009)。3.EGFR-TKIs联合WBRT治疗、EGFR-TKIs单药治疗、全身化疗联合WBRT治疗的mOS优于单纯WBRT治疗(24个月vs22.5个月vs17.5个月vs5.5个月,P=0.000)。A组mOS(24个月)优于B组(22.5个月),但两组差异无统计学意义(P=0.054);A组mOS(24个月)优于C组(17.5个月),两组差异有统计学意义(P=0.001)。4.亚组分析EGFR-TKIs联合WBRT治疗组患者,其中A组17例患者在靶向治疗开始同时接受WBRT(早期放疗组),13例患者在靶向治疗开始1月后接受WBRT(晚期放疗组),两组的ORR分别为82.3%和76.9%,但差异无统计学意义(P=0.090);两组的DCR分别为94.1%和92.3%,但差异无统计学意义(P=0.198);两组的颅内mPFS分别为14.5个月和11.5个月,且差异有统计学意义(P=0.044);两组的mOS分别为25.5个月和22.5个月,且差异有统计学意义(P=0.024)。5.KPS评分(P=0.000)、不同治疗方案(P=0.000)可影响NSCLC生存。性别、年龄分布、吸烟史、有无中枢神经系统症状、EGFR突变类型、转移病灶部位分布对生存无影响,无统计学意义(P﹥0.05)。6.所有研究对象在治疗过程中均未出现无法耐受的毒副反应。其中EGFR-TKIs联合WBRT治疗组中最常见的不良反应是痤疮样皮疹,其发生率显著高于全身化疗联合WBRT治疗组,且差异有统计学意义(P=0.006);全身化疗联合WBRT治疗中最常见的不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,其发生率显著高于EGFR-TKIs联合WBRT治疗组,且差异有统计学意义(P=0.003)。结论:1.不同治疗方案对EGFR突变型肺腺癌多发脑转移患者的近期疗效和远期生存均有显著影响。采用EGFR-TKIs联合WBRT治疗的患者近期疗效及远期生存均优于全身化疗联合WBRT治疗的患者,且不良反应发生率较低,耐受性尚可,有较高的安全性.2.在使用EGFR-TKIs的基础上,联合WBRT可改善患者的客观缓解率及颅内中位无疾病生存期,但两者的总生存期无明显差异。3.EGFR-TKIs联合WBRT时,早期放疗与晚期放疗的客观缓解率及疾病控制率无明显差异,但早期放疗可改善EGFR突变型肺腺癌多发脑转移患者的颅内中位无疾病进展期及中位总生存期。4.KPS评分及不同治疗方案对EGFR突变型肺腺癌多发脑转移患者的预后有重要影响,KPS≥70分、EGFR-TKIs联合WBRT治疗的患者预后较好。