论文部分内容阅读
背景与目的:膀胱癌是我国泌尿男生殖系统最常见的恶性肿瘤,现位居泌尿生殖系统肿瘤第一位,90%以上是膀胱移行细胞癌（bladder transitional cell carcinoma,BTCC）,超过50%-70%的BTCC在治疗5年内复发,约30%进展为浸润性癌。由于膀胱肿瘤易复发,寻找具有早期诊断、判定预后价值的肿瘤标记物,并根据其生物学特点采取及时、合理的治疗方法,提高膀胱癌患者的总体生存率,一直是泌尿外科学者研究的重要课题之一。环氧化酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素（prostaglandins,PGs）合成的限速酶,能将花生四烯酸（arachidonic acid,AA）氧化为PGs; PGs在人体内各组织普遍存在,在某些疾病的发生与发展过程中起着重要的生理与病理性作用。COX有两种同工酶基因,即COX-1和COX-2。COX-1属于结构型基因,在正常组织和细胞中表达,而COX-2属于诱导型基因,一般只在诱导因子的作用下表达上调。COX-2可能通过多种机制参与肿瘤的发生发展,如促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成和抑制机体免疫反应等。大量研究证实,Ki-67抗原表达同肿瘤的进展与预后情况明显相关。肿瘤的主要特征是恶性细胞的无限增殖,细胞增殖性与癌的浸润性有关。Ki-67是增殖性细胞核的标记物,因此被认为是一个对预后和治疗有意义的重要参数。膀胱移行细胞癌的预后与肿瘤的复发及进展有关。Ki-67是原发性、浅表性、低级别膀胱癌患者肿瘤复发的一个独立的预后指标。细胞凋亡作为一种独特的细胞死亡方式,已成为临床肿瘤学研究领域中的热点之一。Survivin是最近新发现的一种凋亡抑制蛋白（inhibitor apoptosis protein,IAP）家族成员之一,研究表明Survivin在成人终末分化组织一般不表达,但在大多数肿瘤中过表达。Survivin基因具有抑制细胞凋亡、调节细胞周期和参与血管形成等功能,与恶性肿瘤细胞的发生、发展和预后密切相关,为肿瘤的早期诊断和基因治疗提供了新的靶点。目前,对COX-2、Ki-67和Survivin各自在BTCC形成机制中的作用,国内外学者做了一些研究,但相互之间的关系目前报道甚少,三者在促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡过程中是否存在协同或互补作用,这三种因子对膀胱移行细胞癌发展、浸润过程中的影响及其预后价值有待进一步研究。本课题采用免疫组织化学方法,检测COX-2、Ki-67和Survivin在正常膀胱粘膜和膀胱移行细胞癌中的表达情况和相互关系,初步探讨这三种因子对膀胱移行细胞癌发展、浸润过程的影响及其预后价值。材料与方法:应用免疫组化SP（streptavidin-peroxidase,链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶）法对宁夏医学院附属医院2006年1月至2006年12月间手术切除并经病理证实、资料完整的40例BTCC标本和10例正常膀胱组织标本进行了COX-2、Ki-67和Survivin的检测,并对三者表达情况与BTCC临床病理特征的关系、三者在BTCC中表达的相关性进行了统计分析。采用SPSS12.0 for windows统计软件包进行统计学处理。以P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异有显著统计学意义。结果:1. COX-2蛋白在10例正常膀胱组织中不表达,而40例BTCC组织中有26例表达阳性,占65.00%（26/40）,差异有显著意义（P<0.01）; Ki-67在10例正常膀胱组织中有1例表达阳性,占10.00%（1/10）,而在40例BTCC组织中有30例表达阳性,占75.00%（30/40）,差异有显著意义（P<0.01） ;Survivin蛋白在10例正常膀胱组织中不表达,而在40例BTCC组织中有29例表达阳性,占72.50%（29/40）,差异有显著意义（P<0.01）。2. COX-2阳性表达率在不同年龄、性别、肿瘤大小及数目的患者之间,无显著性差异（P>0.05）;随着病理分级增加,COX-2蛋白表达率及表达强度均增加,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级BTCC中,异常表达率分别为27.27%（3/11）、68.75%（11/16）、92.31%（12/13）,差别具有显著性意义（P<0.01）。随着BTCC临床分期的增高,COX-2蛋白的阳性表达呈上升趋势,在Ta-T1 （浅表型）和T2-T4 （浸润型）异常表达率分别为52.17%（12/23）、82.35%（14/17）,差别具有显著性意义（P<0.05）。COX-2蛋白在初发组中的异常表达率为33.33%（5/15）,而复发组的异常表达率为84.00%（22/25）,两组间比较差异有显著意义（P<0.01）。3. Ki-67阳性表达率在不同年龄、性别、肿瘤大小及数目的患者之间,无显著性差异（P>0.05）;但随着病理分级增加,Ki-67表达率及表达强度均增加,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级BTCC中,异常表达率分别为54.55%（6/11）、75.00%（12/16）、92.31%（12/13）,差别具有显著性意义（P<0.01）。随着BTCC临床分期的增高,Ki-67的阳性表达呈上升趋势,在Ta-T1 （浅表型）和T2-T4 （浸润型）异常表达率分别为60.87%（14/23）、94.11%（16/17）,差别具有显著性意义（P<0.01）。Ki-67在初发组中的异常表达率为46.67%（7/15）,而复发组的异常表达率为92.00%（23/25）,两组间比较差异显著（P<0.01）。4. Survivin阳性表达率在不同年龄、性别、肿瘤大小及数目的患者之间,无显著性差异（P>0.05）;但随着病理分级增加,Survivin蛋白表达率及表达强度均增加,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级BTCC中,异常表达率分别为45.45%（5/11）、75.00%（12/16）、90.91%（12/13）,差别具有显著性意义（P<0.01）。随着BTCC临床分期的增高,Survivin蛋白的阳性表达呈上升趋势,在Ta-T1 （浅表型）和T2-T4 （浸润型）异常表达率分别为56.52%（13/23）、94.11%（16/17）,差别具有显著性意义（P<0.01）。Survivin蛋白在初发组中的异常表达率为46.67%（7/15）,而复发组的异常表达率为88.00%（22/25）,两组间比较差异显著（P<0.01）。5.相关性研究表明,在膀胱移行细胞癌组织中COX-2的表达与Ki-67的表达呈正相关;COX-2的表达与Survivin的表达呈正相关;Ki-67的表达与Survivin的表达亦呈正相关。结论:1. COX-2、Ki-67和Survivin在膀胱癌组织中出现特异性表达增高,参与了膀胱癌发生和发展。2. COX-2、Ki-67和Survivin表达随膀胱癌病理分级、临床分期增加和肿瘤复发而增高,成为预测膀胱癌恶性程度的重要指标。3. COX-2、Ki-67和Survivin在膀胱癌的表达具有相关性,在肿瘤的发生发展中存在协同作用,三者为膀胱癌的治疗和预防提供了新靶点。