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背景和目的:碳酸氢根(HCO3)的分泌对十二指肠粘膜维持刷状缘碱性微环境、保护粘膜免受酸损伤发挥重要的作用。临床研究发现胃十二指肠溃疡在多巴胺(DA)系统功能减退者(如帕金森病)发病率高,亢进者(如精神分裂症)发病率明显降低。提示:DA作为消化道内重要的神经递质和功能调控因子对十二指肠粘膜保护具有重要的生理意义。值得强调的是胃粘膜上皮细胞合成大量DA,DA受体广泛分布于十二指肠粘膜,但胃源性DA能否通过豳门刺激十二指肠粘膜(腔侧膜或浆侧膜)DA受体引起HCO3-分泌,其作用的受体亚型、信号通路和相关膜通道/转运体等并不清楚。 方法:采用在体胃灌流、pH测定和放射免疫(RIA)测定等方法对胃液特性及胃液DA含量进行测定;采用免疫荧光结合激光共聚焦、Real time PCR和ELISA等技术对十二指肠上皮DA受体的表达及分布、信号通路中的关键酶或分子等进行定位和定量检测;采用短路电流(I(sc))记录、实时pH滴定、pH敏感荧光探针并结合相关工具药(如受体、信号通路中关键酶或分子的拟似剂/激动剂、拮抗剂/阻断剂)以及胃肠DA升高(6-OHDA损毁中枢黑质(SN)多巴胺能神经系统)动物模型等深入探讨胃源性DA调节十二指肠上皮HCO3-分泌的机制,包括相关的DA受体亚型和信号通路。 结果: (1)证实了具有分泌胃酸功能的壁细胞是大鼠胃粘膜上皮细胞中最主要的多巴胺能细胞,并且胃酸分泌增多可以有效地增加胃液中DA的含量; (2)发现基底侧加入DA可以引起剂量依赖性的跨膜离子转运,主要是由D5(D1b)受体亚型介导的cAMP通路依赖性的K+的分泌; (3)首次发现腔面膜侧加入DA可以引起剂量依赖性的HCO3-分泌,主要是由D2受体介导; (4)6-OHDA大鼠黑质部位DA含量降低而胃和十二指肠粘膜DA含量明显升高,十二指肠D2受体的表达明显升高,且十二指肠粘膜HCO3-基础分泌显著增强。 结论:胃粘膜上皮壁细胞可以分泌DA,后者可以通过胃的幽门进入十二指肠,与十二指肠腔面膜侧大量表达的D2受体结合,促进HCO:的分泌;而基底侧的DA主要引起D5(D1b)受体亚型介导的cAMP通路依赖性的K+的分泌。然而,当机体多巴胺能系统功能紊乱时,胃源性DA以及十二指肠粘膜DA受体的表达可能发生异常,十二指肠HCO3-分泌发生紊乱,致使十二指肠粘膜的保护作用减弱。