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乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是细胞内还原性谷胱甘肽的前体,具有抗过氧化损伤、保护肝脏、免疫调节、抑制炎症反应等作用,临床上应用广泛,可用于治疗慢性阻塞性肺病、重症肝病、抗动脉粥样硬化、帕金森病等各类呼吸系统、肝脏和心脑血管疾病的治疗。由于NAC分子结构中含巯基,化学性质不稳定,易发生氧化反应产生聚合物,针对NAC上述缺陷,本课题组前期合成得到乙酰半胱氨酸衍生物XXH-32,化学性质较NAC稳定,并经体内外活性研究发现其具有明显的抗急性肝损伤作用,但其难溶于水,口服吸收差、生物利用度低、影响药效发挥。脂质体由磷脂和胆固醇组成,将药物包封于类似生物膜的脂质双分子层中形成的微型泡囊,可以保护被包裹的药物,降低药物毒性,提高药物稳定性,具有良好的细胞亲和性、组织相容性,一定的缓释性和靶向性等特性。针对XXH-32水溶性差和生物利用度低等问题,为了提高其对急性肝损伤的缓释治疗作用,本课题组将其制备成脂质体,并进行相关的体内外评价研究,主要的研究工作包括:1.对XXH-32脂质体进行处方前研究,建立XXH-32体外分析方法并进行方法学验证,同时对其平衡溶解度和表观油水分配系数进行考察。2.XXH-32脂质体的处方和制备工艺筛选:(1)采用低速离心法测定XXH-32脂质体的包封率。(2)以包封率为考察指标,采用单因素实验对XXH-32脂质体的处方和制备工艺进行考察,确定薄膜分散法为制备XXH-32脂质体的方法,影响较大的因素为药脂质量比,胆固醇与磷脂质量比及水化体积。在此基础上以包封率、粒径和电位为指标,利用正交设计进行处方及工艺优化,按照XXH-32 3 mg,XXH-32:卵磷脂质量比为1:40,胆固醇与卵磷脂的质量比为1:6,有机相为氯仿10mL,氯仿与水相pH 6.60磷酸缓冲盐溶液体积比为1:2,成膜温度40℃,水化温度37 ℃,25%(总功率650 W)探头超声8 min的制备条件,可以制得XXH-32脂质体。3.XXH-32脂质体质量评价:(1)根据最优处方工艺制备XXH-32脂质体,对脂质体的粒径、电位和包封率等药剂学性质进行考察,制得XXH-32脂质体的粒径为(175.2± 2.6)nm,Zeta 电位为-(39.3± 1.8)mV,包封率为(95.05± 1.06)%。(2)对XXH-32脂质体进行体外释放研究,与XXH-32相比,XXH-32在8 h内溶出达80.50%以上,而XXH-32脂质体溶出仅17.31%左右。结果表明XXH-32脂质体具有显著的缓释作用,体外释放以一级动力学方程拟合最优,说明药物通过脂质层扩散释放。4.XXH-32脂质体在小鼠体内药代动力学和组织分布实验:采用雄性CD1小鼠为实验动物,考察XXH-32和XXH-32脂质体在小鼠体内的药代动力学性质和组织分布,实验结果显示XXH-32脂质体在肝脏中相对摄取率(Re)为2.74,说明其有较好的肝脏靶向;血浆、肾、肺、心和脾的Re<1,表明脂质体静脉给药后,不会在这些脏器蓄积。脂质体对器官的选择性为肝>肾>肺>心>脾,而XXH-32对肝脏无选择性,两种制剂对肝脏的靶向性有显著差别。