胰腺癌是一种恶性化程度很高的消化系统肿瘤,其5年生存率低于9%。2018年全球癌症观察站的数据库统计结果显示,胰腺癌位列全球癌症相关死亡病例第7位。吉西他滨是胰腺癌临床治疗的一线化疗药物,但是长期用药致使胰腺癌病人对吉西他滨产生化疗耐药。LncRNA在肿瘤细胞中可以通过多种分子间相互作用发挥生物学功能:如与miRNA分子结合调控肿瘤演进相关基因表达、与表观修饰酶结合调节表观修饰状态、与信号蛋白结合调控信号转导、作为竞争性内源RNA调控mRNA分子活性等。其中,LncRNA以多种形式与蛋白质发生相互作用,可作为蛋白诱饵、蛋白支架、参与调控胞内信号,参与肿瘤发生、演进、转移等各个过程。课题组已有研究发现SLC7A11-AS1主要定位于细胞核内,其在胰腺癌耐药细胞中高表达,正向调控胰腺癌耐药过程。敲低SLC7A11-AS1后NRF2表达下调,细胞ROS水平升高。但胰腺癌中参与调控SLC7A11-AS1高表达的机制尚不清楚,故本文对SLC7A11-AS1在胰腺癌中的相互作用蛋白及调控机制进行研究。本文首先设计RNA pull-down实验和质谱分析筛选出胰腺癌细胞中SLC7A11-AS1的结合蛋白RSL1D1;进一步设计一系列的SLC7A11-AS1截短体,对SLC7A11-AS1与RSL1D1进行结合位点分析,结果显示SLC7A11-AS1 Exon3可以结合RSL1D1蛋白。对SLC7A11-AS1与RSL1D1间调控作用分析发现,敲低SLC7A11-AS1不影响RSL1D1表达水平,但过表达RSL1D1后SLC7A11-AS1表达显著上调。放线菌素D处理胰腺癌细胞后发现,过表达RSL1D1对SLC7A11-AS1的稳定性无明显影响。表明RSL1D1并非通过影响RNA稳定性发挥调控作用。进一步发现,胰腺癌耐药细胞株中RSL1D1蛋白高表达,且过表达RSL1D1后,胰腺癌细胞耐药性增强,同时发现过表达RSL1D1的胰腺癌细胞内ROS水平显著被抑制,表明RSL1D1可能通过影响氧化应激水平参与胰腺癌耐药。对TCGA线上数据库分析发现高表达RSL1D1的胰腺癌患者具有更短的生存期。综上所述,本文发现RSL1D1结合SLC7A11-AS1的外显子3区域,正向调控SLC7A11-AS1的表达水平,进一步抑制胰腺癌细胞ROS水平,促进胰腺癌吉西他滨耐药性,为胰腺癌耐药机制研究提供了新视角。