研究旧有药物的抗肿瘤新用途是抗肿瘤药物研发的一个重要方向。很多获批上市药物被发现有抗肿瘤新用途，如沙利度胺，维生素C，非固醇类抗炎症药物。已有的研究表明抗寄生虫药物青蒿素及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，表明一些抗寄生虫药物有可能具有应用于肿瘤治疗的前景。吡喹酮是另外一种高效广谱的抗寄生虫药，已在临床上用于治疗疟疾多年，且毒性低，使用方便，目前还未见吡喹酮可能有抗肿瘤作用的相关报道。为了探讨吡喹酮是否有抗肿瘤的潜力，我们就吡喹酮对体外培养的人肿瘤细胞的杀伤能力进行了研究。我们的研究发现，尽管吡喹酮单独使用时对肿瘤细胞没有明显的细胞毒性，但是当它和化疗药物紫杉醇联合使用时能显著提高紫杉醇对肿瘤细胞的杀伤能力，这种现象在乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种肿瘤细胞以及对紫杉醇有抗药性的肿瘤细胞中都可观察到。我们的动物实验结果也表明，吡喹酮和紫杉醇的联合给药比紫杉醇单独给药能更明显地抑制小鼠体内肿瘤的生长。对吡喹酮和紫杉醇这两种药物相互作用的研究发现，吡喹酮和紫杉醇对肿瘤细胞生长具有协同抑制效应，而且这种协同抑制效应并不依赖于肿瘤抑癌基因p53的活性。因为在p53野生型、突变型及p53缺失的细胞中吡喹酮都能增强紫杉醇对肿瘤细胞生长的抑制作用，而且在p53野生型细胞中敲低p53并不影响吡喹酮和紫杉醇对肿瘤细胞的协同杀伤能力。此外，和药物单独作用相比，吡喹酮和紫杉醇的联合使用能显著促进细胞凋亡，而且吡喹酮和紫杉醇对凋亡的诱导依赖于Caspase信号级联。通过流式细胞术进行细胞周期分析发现，尽管紫杉醇单独作用可诱导细胞G2/M期阻滞，但吡喹酮和紫杉醇的联合作用可进一步促进细胞阻滞在G2/M期的数量。随后的实验证明，这种G2/M期周期阻滞发生在M期，即有丝分裂期。并且，吡喹酮和紫杉醇的联合作用促进了细胞内微管的聚合，并破坏了细胞纺锤体的形成。我们随后分析了吡喹酮和紫杉醇的联合使用诱导的有丝分裂阻滞和细胞凋亡的关系，结果表明，吡喹酮和紫杉醇协同诱导的细胞凋亡需要有丝分裂阻滞发生在前。为了探讨吡喹酮和紫杉醇协同作用的分子机制，我们检测了吡喹酮、紫杉醇单独使用及联合作用对与细胞生长和凋亡相关的多种蛋白表达的影响。结果发现，吡喹酮和紫杉醇的联合使用显著降低了细胞内抗凋亡蛋白XIAP的表达水平，同时抑制了MEK/ERK信号通路。进一步的研究发现，XIAP和ERK信号通路在吡喹酮和紫杉醇的协同作用中发挥了重要的作用。　　 综上所述，我们的研究揭示了吡喹酮有应用于肿瘤治疗的潜力，吡喹酮和紫杉醇的联合使用具有协同性的抗肿瘤效果。临床上紫杉醇抗药性的出现、毒副作用的发生等因素给紫杉醇在肿瘤治疗上的应用带来了很大的挑战，而吡喹酮和紫杉醇的联合用药对于克服上述问题可能提供了一种有效的策略，具有重要意义。此外，吡喹酮已在临床上使用多年，其安全性已得到了很好的评估，因此将吡喹酮和紫杉醇联合应用于肿瘤治疗可能具有很好的临床医学转化前景。　　 此外，本论文还从抗肿瘤药物研发的另一角度介绍了一种我们所建立的可用于高通量肿瘤药物筛选的方法，这种方法可用于筛选细胞有丝分裂纺锤体检验点的抑制剂。在真核细胞中，有丝分裂纺锤体检验点是确保细胞有丝分裂过程中姐妹染色单体正确分离的重要监控机制。当染色体没有与纺锤体微管正确连接时，纺锤体检验点将抑制姐妹染色单体的异常分离并阻止细胞由分裂中期进入后期。纺锤体检验点功能的缺陷可导致异倍体的产生，并可能进而引发肿瘤生长。正常细胞与肿瘤细胞在纺锤体检验点上的差异使其可被用于攻击肿瘤细胞，因此寻找纺锤体检验点抑制剂成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。建立一种有效的高通量筛选方法可以加速寻找纺锤体检验点抑制剂，我们根据纺锤体检验点抑制剂可诱导有丝分裂阻滞的细胞退出有丝分裂这一特点，建立了一种筛选纺锤体检验点抑制剂的方法（相关论文已发表在ASSAYand Drug Development Technologies期刊上），并用已知的纺锤体检验点抑制剂验证了该筛选方法的可靠性和可行性。该筛选方法具有操作简单、灵敏度高、成本低、适合于高通量筛选等优点。