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肝细胞癌中的侧群细胞是一类高度耐药细胞群,对多种常规肿瘤化疗药物不敏感,研究靶向侧群细胞的药物有助于提高肝细胞癌对化疗药物的敏感性。异紫堇定碱(Isocorydine, ICD)是一种潜在的抗肿瘤天然生物碱,本研究首次发现ICD可以显著降低肝细胞癌细胞系中侧群细胞的比例,从而增加肝癌细胞对传统化疗药物如阿霉素(Doxorubicin, DXR)等的敏感性,阿霉素的细胞外排与细胞内滞留实验表明ICD不仅可以增加肝癌细胞对阿霉素的摄入,还减少了细胞对阿霉素的外排,尤其是延长了阿霉素在核内的滞留时间。BrdU掺入实验显示与非侧群细胞相比,ICD对侧群细胞有选择性增殖抑制作用。处理早期,ICD通过引起细胞周期G2/M期阻滞抑制侧群细胞的生长,后期则诱导侧群细胞的凋亡,同时蛋白印迹检测结果显示ICD改变了多个凋亡相关基因的表达：活化了caspase家族的caspase-9、caspase-8和caspase-12;激活了细胞膜和线粒体膜上凋亡调节蛋白,上调死亡受体Fas以及Bcl-2家族的促凋亡成员如Bad、Bax、Bak和Bim的蛋白表达,下调了Bcl-2家族的抗凋亡成员Bcl-2的蛋白表达。免疫缺陷小鼠移植瘤试验结果进一步证明ICD选择性地降低了侧群细胞形成的皮下移植瘤的体积和重量,因此ICD可能是一个靶向肝癌侧群细胞的候选药物。程序性细胞死亡蛋白4是一个抑癌基因并与凋亡密切相关,与非侧群细胞相比,程序性细胞死亡蛋白4在侧群细胞中表达水平较低。而ICD处理后,侧群细胞中程序性细胞死亡蛋白4表达明显上调,体内移植瘤试验得到一致的结果,本研究首次证明ICD通过上调程序性细胞死亡蛋白4表达、诱发细胞凋亡引起对肝癌侧群细胞的选择性抑制和杀伤作用。