转录因子IRF3是病毒诱导的I型干扰素的产生和天然免疫应答所必需的,IRF3的转录活性受经典的翻译后修饰,比如磷酸化和泛素化的严密调控。我们的研究明确了一种非经典的翻译后修饰可以直接抑制IRF3的转录活性,负向调控抗病毒免疫应答。本研究中,我们利用小干扰筛选体系,发现赖氨酸乙酰转移酶8(KAT8)能够选择性抑制RNA及DNA病毒诱导的I型干扰素的产生。KAT8缺失的小鼠与同窝对照小鼠相比,具有更强的抗病毒感染的能力。分子机制上,KAT8直接与IRF3相互作用,并通过其MYST结构域介导IRF3K359赖氨酸位点发生乙酰化修饰。进一步,KAT8抑制IRF3向I型干扰素启动子区的募集,降低IRF3的转录活性。我们的研究揭示了 KAT8介导的IRF3 K359赖氨酸乙酰化修饰在负向调控抗病毒免疫应答中的重要作用。