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有机磷农药的毒作用机理主要是抑制乙酰胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱过度蓄积而引起一系列中毒症状。阿托品和胆碱酯酶复能剂的应用有力地证明了这点，但两者对重度中毒所引起的神经系统症状的疗效并不完全，提示有机磷农药引起的神经系统中毒可能与非胆碱能机制有关。中枢抑制性氨基酸神经递质在抽搐发作、学习记忆等方面具有非常重要的作用，而且许多脑区内胆碱能体系和γ-氨基丁酸(GABA)体系存在交互作用。因此，在有机磷农药中毒模型中观察抑制性氨基酸神经递质系统的变化并初步探讨其可能机制，对阐明有机磷中毒的非胆碱能毒作用机制意义重大。
本课题研究了有机磷农药乐果急性、亚慢性染毒对大鼠中枢GABA系统的影响。并通过正交实验观察增加中枢GABA含量(给予GABA转氨酶抑制剂——氨基烯酸)对有机磷农药急性中毒的保护效果。
SD大鼠单次经口灌胃给予乐果，剂量分别为0(NS)，低剂量组(38.9 mg/kg)，中剂量组(83.7mg/kg)和高剂量组(180.0g/kg)，分别在染毒后第0.5、2、8、24h断头处死，用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography，HPLC)法测定大鼠大脑皮质、海马两个脑区中抑制性氨基酸神经递质GABA、甘氨酸(Glycine，Gly)含量。海马各剂量组GABA及Gly的含量与对照组(GABA:0.955±0.099μmol/g蛋白；Gly：0.849±0.216μmol/g蛋白)相比，都有不同程度增加，其中海马低剂量组各时间段，中剂量组0.5、2、8h，高剂量组0.5、24h GABA含量的增加与对照组相比都有统计学意义。Gly低剂量组在染毒8h,中剂量组0.5h,高剂量组0.5、24h的含量均升高，且差异有统计学意义。大脑皮质GABA及Gly含量与对照组(GABA:0.967±0.053μmol/g蛋白；Gly:0.840±0.213μmol/g蛋白)相比，均有所增加，但差异都没有统计学意义。急性乐果染毒8h后，用放射性配体受体结合法(radioligand receptor binding assay，RBA)测定大鼠大脑皮质GABA<,A>受体的最大结合容量(Maximum binding capacity,Bmax)和平衡解离常数(Equilibrium dissociation constant，Kd)，发现与对照组相比(Bmax=6.11±0.23pmol/mg，Kd=97.5±5.9 nmol/L)，各剂量组GABA<,A>受体的Bmax值的改变没有统计学意义，而Kd值降低有统计学意义。采用正交实验，观察能增加中枢GABA浓度的氨己烯酸(Vigabatrin，VGB)对乐果中毒的保护作用，发现其与阿托品连用可改善乐果中毒小鼠的症状，延长中毒小鼠的存活时间，并与阿托品有一定的协同治疗作用。这些结果提示，乐果中毒后抑制性氨基酸递质变化的复杂性，不同剂量、不同时程表现可能完全不同，反映了有机体功能的整体性和一定程度上的代偿性。在大鼠90d实验中，大鼠灌胃给予乐果，剂量分别为0(NS)，低剂量(5.0mg/kg)，中剂量(10.0mg/kg)和高剂量组(20.0mg/kg)，每周染毒5天(次)，实验周期90d。实验期间，各染毒组动物全血AChE活性明显抑制，实验后期有所恢复。实验结束时，低、中、高染毒组延髓AChE活性分别约为对照组的78％、63％、42％。与对照组(0.979±0.143 umol/g蛋白；0.845±0.220 umol/gprotein)相比，中、高剂量组大脑皮质GABA、Gly含量明显降低(P<0.01)；而海马GABA、Gly含量明显升高(P<0.01)。大脑皮质GABA<,A>受体的Bmax值低剂量组升高(P<0.05)，中剂量组降低(P<0.05)，各剂量组GABA<,A>受体的Kd值比对照组均有降低，且低、中剂量组差异有统计学意义(P<0.05)。
本课题以乐果为有机磷农药代表，研究了乐果急性和亚慢性染毒对大鼠中枢GABA系统的影响，为理解有机磷农药中毒的非胆碱能毒作用机制提供了实验基础，阐明了接触有机磷农药引起的中枢GABA递质通路的改变，认为抑制性氨基酸可能是对有机磷中毒起到一定代偿作用，推测在急性染毒过程中代偿性地减轻了有机磷中毒所致的抽搐，在慢性染毒过程中可能是代偿性地减轻了学习记忆功能的降低。