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树突状细胞(dendritic cells，DCs)是体内最重要的专职性抗原递呈细胞(antigen presenting cells，APCs)，能摄取、加工及递呈抗原，刺激初始型T细胞的增殖和活化，是启动、调控并维持特异性免疫应答的中心环节。制备肿瘤特异性DCs疫苗免疫肿瘤患者，可有效地激发机体特异性的、持久的肿瘤免疫应答。4-1BB分子为TNFR超家族成员，主要表达于活化T细胞表面，与其配体4-1BBL结合所介导的共刺激信号能促进T细胞的活化和增殖，增加细胞因子的分泌，同时还可维持T细胞的长期生存，从而在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。值得注意的是，DCs上可共表达4-1BB和4-1BBL，并且DCs表面4-1BB分子的活化有助于IL-12等细胞因子的分泌。其促T细胞增殖的能力也有所增强。通过激发型抗体增强4-1BB信号可望成为肿瘤免疫治疗的新策略。 本研究首先采用流式细胞检测技术、RT-PCR和real-time PCR等方法对小鼠髓系DCs在分化发育过程中4-1BB分子的表达进行分析。结果表明，骨髓前体细胞及未成熟DCs表面均有4-1BB分子的表达，经凋亡肿瘤细胞负载并经TNF-α刺激成熟后，4-1BB分子的表达进一步上调。其在蛋白水平的变化与在mRNA转录水平的变化趋势一致。在此基础上，应用激发型4-1BB单抗激发DCs表面4-1BB分子后，能促进DCs的分化成熟，并可增强DCs促T细胞增殖活化的能力。同时本研究还发现，TNF-α与激发型4-1BB单抗联合应用对DCs的分化成熟及功能介导可起到协同增强的作用。 在体外实验的基础上，联合应用激发型4-1BB单抗与肿瘤特异性DCs疫苗对B细胞淋巴瘤荷瘤小鼠开展免疫治疗，可有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤鼠生存期，并获得了62.5％的肿瘤完全缓解率。进一步研究发现，联合治疗后荷瘤鼠T细胞体外增殖能力及分泌IL-2和IFN-γ的能力都明显增强，而抑制性细胞因子IL-10的分泌则大大降低。此外，联合治疗组荷瘤小鼠脾脏中CD4~+IFN-γ~+T细胞的比例也有明显激发型4-IBB单抗联合肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及其相关机制研究中文摘要增加。同时，联合治疗组荷瘤小鼠髓系DCs体外促T细胞增殖及分泌IL一2和IFN叮的能力也明显提高。 综合上述实验结果:小鼠髓系DCs上可表达的4一1 BB分子具有功能性，该分子的活化有助于DCs的分化成熟及功能增强。并且初步证实，TNFR超家族分子促DCs成熟的作用具有协同性。同时，4一IBB分子在DCs上表达这一机制，在肿瘤免疫中具有至关重要的意义，能有效促进Thl型免疫应答的发展。