论文部分内容阅读
细胞代谢(cellular metabolism)和染色质地貌(chromat in landscape)对细胞命运决定有着重要的作用。然而，它们之间的相互影响却知之甚少。通过整个基因组范围的siRNA筛选，揭示了prohibitin(PHB)是一个维持人胚胎干细胞(human embryonic stem cells，hESCs)自我更新的必需因子。在分子机制上，PHB通过和HIRA形成蛋白复合物，行使组蛋白变体H3.3伴侣蛋白和维持HIRA复合物蛋白水平稳定性的功能。与PHB功能相似，HIRA对于维持hESC的自我更新是必需的，这一点与其在小鼠胚胎干细胞(mouse embryonic stem cells，mESCs)中的作用有所不同。在hESCs中，PHB和HIRA一起，共同调控了H3.3在染色质中的置入和基因的表达。更为重要的是，PHB和HIRA在异柠檬酸脱氢酶启动子区域调控H3.3的置入和染色质的构建促进了异柠檬酸脱氢酶的转录，从而促进了α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)的产生。综上所述，本项研究揭示了PHB在维持hESC自我更新中的关键性作用，和PHB作为HIRA复合物新成员，在建立表观遗传和代谢环路中的功能，从而塑造了hESC的染色质地貌和特性。