(苯)硼酸酯基响应性双亲聚合物研究

来源 :程瑞栋 | 被引量 : 0次 | 上传用户:h872889544
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在过去二十年中,双亲聚合物在药物和生物物质负载-释放领域有着极其广泛的应用。刺激响应性双亲聚合物胶束可在p H、温度、氧化还原、超声和光等刺激条件下发生组装体转变(溶胀、解体等),并可控地释放出客体药物分子。(苯)硼酸酯是基于(苯)硼酸和醇或酚的酯化物。并且,有机硼酸酯键可在H2O2等ROS作用下发生氧化断裂反应,或在弱酸性刺激下发生解离,进而可使聚合物纳米载体发生相变或降解、暴露出目标药物分子。基于对智能刺激响应性聚合物纳米载体的持续关注,我们的主要目标是开发基于(苯)硼酸酯基的双亲响应性聚合物胶束和囊泡,还重点研究了基于光致产酸剂的双亲无规共聚物胶束光致解离。主要研究内容和结论如下:(1)邻硝基苄基衍生物具有光解离反应操作简单、可控的优良特性,因而被广泛应用于有机合成、生物化学、光敏感聚合物材料等领域。另一方面,硼酸可与邻二醇进行快速可逆键合。若将二者有机结合生成邻硝基苄醇硼酸酯,则可具有光解离反应特征;进一步将该官能团引入双亲聚合物结构中,可简单、高效地获得光响应性双亲聚合物体系。基于此,制备以(邻硝基苄醇,邻羟基吡啶)-硼酸酯为疏水端基、聚乙二醇为亲水链的双亲性遥爪聚合物NP-B-PEG。聚合物NP-B-PEG在365 nm光照射下的~1H-NMR和紫外-可见吸收光谱等数据表明邻硝基苄醇硼酸酯能够快速光裂解。当聚合物水溶液负载疏水性抗癌药物阿霉素(DOX),硼酸酯水解大大降低。实验结果显示紫外光触发聚合物组装体解离导致DOX释放有两个不同阶段:首先,在囊泡崩解之前光裂解邻硝基苄醇硼酸酯而导致药物的缓慢渗漏;邻硝基苄醇硼酸酯光解离反应后的邻羟基吡啶硼酸酯进一步发生水解反应诱导囊泡解离加速DOX进一步沉淀。(2)CO2作为环境友好和良好生物相容性的刺激源,正被广泛研究用于触发解离含有机胺的p H响应聚合物纳米载体(p H-RPNCs)。然而CO2用来触发含酸解离基团p H-RPNCs还鲜有提及。本章中提出动态亚氨基硼酸酯基的星形聚合物前药来研究其特殊的CO2响应性。CO2和N2交替作用下,2D COSY NMR分析充分证明了亚氨基硼酸酯在水溶液中的可逆性。CO2诱导亚氨基硼酸酯水解,从而导致聚合物组装体发生解离进而释放抗癌药物咖啡酸苯乙酯。聚合物前药的细胞摄取实验进一步揭示了其增强药物分子在细胞内递送效率并达到了良好的抗肿瘤功效。(3)ROS响应性纳米载体能通过感知肿瘤部位的异水平ROS进行药物控释,然而,很多情况下,某一特定的ROS响应性载体难以完美应对病灶组织的复杂性(不同时期与不同部位),实现广泛有效的药物控释,迫切需要提高其响应敏锐性。又,相比正常组织,癌症组织中的铜浓度要高2-3倍。鉴于此,开展“Fenton增强型亚氨基苯硼酸酯基ROS响应性聚合物纳米载体设计”研究,在载体中引入多氨基配体螯合基元,高选择性地富集铜离子形成“多氨基配体-Cu”型Fenton催化增强效应,加速·OH的产生以诱导响应组分快速氧化分解,从而提高其响应效率、增强其适应性,实现前药释放与高效的肿瘤抑制。(4)研究发现,新型基于光致产酸剂双亲无规共聚物P(NVP-co-NHPSS)在水溶液中能够自组装形成聚合物胶束;通过改变365 nm紫外光照射强度可有效调控聚合物胶束中N-O键的断裂,导致聚合物胶束解离并实现光可控释放负载的疏水客体分子尼罗红。聚合物胶束负载上转换纳米粒子(UCNPs,Na Lu F4:Gd/Yb/Tm),N-O键在980 nm近红外光照射下响应性明显弱于365 nm紫外光照射;然而仍能够通过处于近红外光波段的980 nm激光触发实现光可控释放负载客体分子尼罗红。
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