RNA干扰自从1990年被发现,到1998年被正式命名,再到2006年Fire和Mello因为在其相关方面的研究获得了诺贝尔医学生理学奖,经历了极其迅速的发展。特别是在制药领域,由于siRNA可以高效而且特异性的沉默基因的表达,为攻克疑难杂症带来了希望,使得其成为药物研发领域的新宠儿。目前,已经有多个潜在核酸药物分子进入了临床试验阶段。这些预示着未来医药市场对于大批量核酸药物原料的极大需求。而目前相对成熟的核酸固相合成法,存在着成本高、合成规模小等缺点。因此,寻求成本相对低廉,且可以大批量合成的核酸液相合成工艺必是大势所趋。基于此意义,在核酸的液相合成方法研究上,本文做了两方面的工作：一是建立了亚磷酰胺法和氢磷酸法联合使用的核酸大批量合成的液相合成方法,该方法首先通过亚磷酰胺法循环进行亚磷酰胺单体的逐一加成形成5 mer的核苷模块,然后再通过氢磷酸法循环进行模块偶联形成长的核苷链。最终以比较理想的产率拿到了20 mer的RNA。二是针对目前在使用氢磷酸法合成RNA时遇到的糖环2’-C-TBDMS迁移问题,核苷的3’端用双氰乙基和硼烷基来保护氢磷酸酯,从而避免了Lev保护基的脱除带来的TBDMS迁移。并且在脱除双氰乙基和硼烷基保护后,即可直接得到用于下一循环缩合的氢磷酸盐。同时,RNA干扰技术的发展虽然迅猛,但是并没有人们想象的那样顺利。很快,技术上的阻碍也逐渐显现出来,例如脱靶效应,在生命体内稳定性差、易被降解,给药系统的建立等。研究人员们又开始纷纷选择对siRNA进行各种不同的修饰,希望通过这种局部的修饰能改变其性质,提高干扰的活性以及稳定性等。由于糖环4’-C位于核酸双螺旋的小沟内,直接与RISC蛋白复合物的Ago 2结合。因此,改变糖环4’-C的结构可以影响其与Ago 2蛋白的结合,进而影响干扰活性。基于此,本文通过对糖环4’-C进行羟甲基修饰来研究其对siRNA性质的影响。我们首先通过有机合成的方法合成了4’-C-羟甲基修饰的四种碱基（A,U,G,C）亚磷酰胺单体。然后通过核酸固相合成工艺,制备得到糖环4’-C-羟甲基修饰的siRNA序列,随后对这些4’-C-羟甲基修饰的siRNA进行了性质评价,包括热力学稳定性,构型保持以及干扰活性等。通过活性测试表明,siRNA的14位点引入修饰会极大的改变其干扰活性:siRNA的1位进行修饰,会让修饰链的干扰活性明显降低,而互补链的干扰活性却得到提高。另外,siRNA的7,8位引入修饰对修饰链干扰活性的影响不大,却可以明显的改变其互补链的干扰活性。