背景和目的脑小血管包括小动脉、小静脉以及微循环血管。现在许多学者将脑小血管病特指为内径为50-400um中层含3-4层平滑肌细胞的小动脉和内径为100um以下的微动脉的疾病。它包括:腔隙性梗塞,脑出血,脑白质变性(leukoaraiosis,LA),Binswanger病等。LA发病机制和病理学基础尚未充分阐述,通常认为是脑内小动脉硬化的慢性缺血性改变所致,与衰老、脑血管病等密切相关。它的临床主要表现为认知、步态以及排尿方面障碍。三方面都可严重影响患者的生活。目前LA尚无特效治疗,预防和阻止其发展具有重要临床意义。头颅磁共振(cerebral magnetic resonance imaging,MRI)发现LA较敏感,但在临床动态观察中有一定缺陷,其一,磁共振血管造影术(Magnetic Resonance Angiography,MRA)仅能反应颅内大血管的病变,其二,价格昂贵。眼底检查能较清晰的观察眼底血管改变,它是全身唯一能直接观察小血管病变的窗口,与颅内小血管有着共同的胚胎学、解剖学以及生理学基础,在临床研究中是否能通过观察眼底血管改变来了解LA的变化及发生率,值得研究。大量临床实验中证实了眼底血管与颅内小血管病的相关性,但仍存在以下几方面问题:(1)部分观点仍存在争议,如ARICS研究显示眼底动静脉比例(arteriole-to-venule ratio,AVR)与LA相关,V.I.H.Kwa和阿姆斯特丹研究显示眼底动脉狭窄与LA相关,Ikram研究显示眼底血管病变与LA不相关,而眼底静脉扩张与LA进展相关;(2)眼底指标单一,大多数为半定量或定性指标;(3)随访研究较少,Ikram主要研究眼底血管病变与脑小血管病进展的相关性,TienYin Wong主要研究患有眼底病变患者五年后卒中发生率。尚无对无LA的正常人群分析眼底血管病变是否能较好评估LA的发生率的研究,这类研究对于眼底和颅内小血管发病机制是否存在异同以及临床运用有更重要的意义。本研究将解决以下几个方面问题:(1)观察眼底血管病变指标与LA的相关性,并了解眼底血管发生改变时,LA的概率及严重程度;(2)将参考文献引入动静脉弯曲度,并将其进行定量化代入统计分析,将眼底硬性渗出根据大小和位置进行分级;(3)得出相关的指标,总结经验,为今后随访提供参考,制定方案提供依据。研究对象收集2008年3月至2009年1月期间于南方医科大学附属南方医院神经内科住院患者,主要为脑血管病患者(脑梗塞、腔隙性脑梗塞、脑出血、TIA)以及与年龄相关的LA患者。对于影响眼底病变的情况将被排除:(1)明显肝、肾和心功能衰竭、严重感染、恶性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化及有遗传病家族史者;(2)眼部炎症,如葡萄膜炎;(3)近六个月有眼部手术,如白内障抽取术、激光治疗,以及12个月内有光凝固术;(4)前房角狭窄不宜扩瞳;(5)不能坐起行眼底照相。并对于影响脑LA和胼胝体萎缩的颅内变性性疾病予以排除。总共收集180人,其中包括脑梗塞患者87人,腔隙性脑梗塞患者46人,脑梗塞合并腔隙性脑梗塞患者9人,脑梗塞合并出血3人,脑出血患者8人,TIA患者6人,椎基底动脉供血不足8人,单纯LA患者13人。方法1、对180名患者进行基本资料的收集。性别、年龄、抽烟饮酒、家族史、既往史以及心血管相关危险因素:高血压(收缩压高于140mmHg或者舒张压高于90mmHg),空腹时抽血检查血脂,包括胆固醇(cholesterin,CHOL)、甘油三脂(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)、极低密度脂蛋白(Very Low DensityLipoprotein,VLDL),血糖(正在接受降糖治疗或者空腹血糖或者糖耐量实验＞11.1 mmol/l认为糖尿病患者),超敏C反应蛋白(hypersensitive c-reactiveprotein,hs-CRP),同型半胱氨酸(homocysteine,HCY),行颈动脉超声检查,测量颈动脉IMT。2、所有患者双眼均接受眼底照相。应用Photoshop软件测量眼底中央动静脉直径和眼底动静脉比值。评估眼底动脉硬化指标(眼底动脉管壁反射增强甚至为铜丝样银丝样改变,动静脉交叉征、血管弯曲度以及渗出出血等),并按眼底病变进行分期。3、所有患者进行头颅CT或MRI检查。LA表现为T1信号时无明显改变,T2信号时为脑室周围(subcortical white matter lesions,SWML)或皮质下(半卵圆中心区)(periventricular white matter lesions,PWML)的高信号,按Fazekas分级法,将LA程度按PWML以及SWML两部分分级。正中矢状位时测量计算标准化后的胼胝体面积比率(corpus callosum area ratio,CCR)。4、采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。计量资料用(?)±s表示,计数资料用百分比表示。计量资料用独立样本t检验,三组及以上的计量正态分布资料,用单向方差分析,多组间的比较用Bonferroni分析,计数资料用检验。双变量正态分布资料用积矩相关检验(Pearson相关系数)或非双变量正态分布资料时选择等级相关检验(Spearman相关系数),采用logistic或偏相关进行多因素分析,检验水准为a=0.05。结果1、1名患者无眼底数据,将179名患者双眼眼底中央动脉直径(central retinalartery equivalent,CRAE),眼底中央静脉直径(central retinal vein equivalent,CRVE)进行配对t检验,结果显示双眼CRAE、CRVE、AVR无统计学差异。将双眼CRAE、CRVE、AVR值计算平均值,用于统计学分析。同时观察到17名患者双眼AVR有较大的差别(差值＞0.15),其中4名患者无头颅CT或MRI检查或MRA检查,4名患者头颅CT或MRI显示病灶较对称,2名患者观察结果非病灶侧AVR与病灶侧相比明显减小,其中一名为脑出血患者。7名患者数据显示头颅病灶侧AVR与非病灶侧相比明显减小。2、4名患者无基本资料,将眼底动脉硬化指标(AVR变小、动静脉交叉征、血管壁反射增强)、眼底血管弯曲度、眼底病变分期与心脑血管危险因素进行相关分析,结果显示:(1)平均AVR与吸烟酗酒史、家族史相关,r_s分别为-0.034,-0.161,P＜0.05。平均眼底中央动脉直径与年龄相关,r_s为-0.299,P＜0.01,与心脑血管病史、双侧颈动脉IMT相关,r_s分别为-0.212,-0.217,-0.288,P＜0.05。控制年龄后,平均眼底动脉直径与双侧IMT不再相关,P＞0.05。平均眼底中央静脉直径与年龄相关,r_s为-0.224,P＜0.01;(2)动静脉交叉征与家族史、CHOL、LDL相关,r_s分别为-0.172,-0.163,-0.192,P＜0.05。血管壁反射增强(包括铜丝样、银丝样改变)与年龄、心脑血管病史、TG、lnhsCRP相关,r_s分别为-0.351,-0.196,0.194,0.286,P＜0.05。(3)按眼底动脉弯曲度分级进行分析,结果显示其与VLDL相关,r_s为-0.195,P＜0.05,与HCY相关,r_s为0.311,P＜0.01;根据公式算出动静脉弯曲度后进行分析,结果显示,动脉弯曲度只与性别相关,r_s为-0.143,P＜0.05,而静脉弯曲度与舒张压相关,r_s为-0.167,P＜0.05,与收缩压亦相关,r_s为-0.155,P＜0.01,考虑血管弯曲度中可能出现误差,将1级正常弯曲度患者排除,在异常血管弯曲患者中进行眼底静脉弯曲度与血压进行相关性研究,结果显示,眼底静脉弯曲度与收缩压、舒张压仍相关,r_s为-0.207,-0.215,P＜0.05。(4)出血或微血管瘤与糖尿病、VLDL、lnhs-CRP相关,r_s分别为0.197,0.194,0.182,P＜0.05,硬性渗出与性别和舒张压相关,r_s分别为-0.153,0.184,P＜0.05,与收缩压相关,r_s为0.220,P＜0.01,棉絮样斑与糖尿病相关,r_s为0.180,P＜0.05。(5)眼底分期与心脑血管病史、舒张压相关,P＜0.05,与收缩压相关,P＜0.01。3、将双侧IMT与心血管危险因素进行相关性分析,结果显示,与性别、年龄、高血压病、HCY、收缩压以及舒张压相关,P＜0.05。4、32名患者未进行头颅CT或MRI的检查,根据头颅CT或MII将148名患者进行LA的分级。将有无LA与心脑血管危险因素进行比较。结果显示:患有LA的患者年龄、既往高血压病史、收缩压以及颈动脉IMT与无LA患者相比有统计学差异。5、将患者皮质下LA分级和脑室周围LA分级分别与心血管病危险因素用Spearman(非双变量正态分布资料)进行相关性分析,结果显示:脑室周围LA与年龄、高血压病、糖尿病、双侧IMT以及收缩压有关联(P＜0.05)。皮质下LA分级与年龄、高血压病、糖尿病、双侧IMT、HCY以及收缩压有关联(P＜0.05)。6、将有无SWML和有无PWML与心血管危险因素进行二分类Logistic回归分析(Binary logistic),选用Forward LR(基于偏最大似然估计前进法),结果显示:控制其他危险因素时,年龄和收缩压是LA的危险因素。7、将颅内小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)(包括腔隙性脑梗塞以及高血压引起的脑出血)和脑梗塞组(cerebral infarction,CI)进行危险因素的比较,其中CI组为单纯脑梗塞,不伴有LA,其中CSVD组为44人,脑梗塞组25人,结果显示:年龄、既往高血压病、双侧颈动脉IMT、HCY在两组间比较有统计学差异。其中颅内小血管病组中高血压病史较脑梗组多,颈动脉IMT、年龄以及HCY较脑梗组大。8、将眼底病变与LA评分进行相关性研究,结果显示,侧脑室周围LA分级与平均AVR、动静脉交叉征、眼底出血或微血管瘤以及眼底分期相关,r_s分别为-0.174,0.192,0.172,0.182,P＜0.05。皮质下LA与平均动脉直径相关,rs为-0.165,P＜0.05。同时观察到脑室周LA与平均动脉直径相关分析时P为0.084,接近检验水准0.05,而皮质下LA与动静脉交叉征以及眼底分期分析时P为0.060,0.055,接近与检验标准0.05。当控制年龄、性别、血压后,侧脑室周围LA分级与平均AVR不再相关。其余同前。9、分析LA分级在眼底动脉弯曲度分级中的分布,将侧脑室分级按12分划分1-4分为1级,5.8分为2级,8-12分为3级,用x~2检验,结果显示,各眼底分期脑室周LA有显著性差异,皮质下LA无显著性差异。观察到侧脑室周围LA越严重,1、2期所占比例逐渐减小,3期数据观察到存在LA所占比例为70.3%,重度LA与1、2期比较所占比例大。观察皮质下LA数据,重度LA与1、2期比较所占比例大。10、将122名患者LA分级与CCR进行Spearman相关性分析,结果显示:室周白质分级与CCR有负相关性,r_S=-0.398,P=0.000,皮质下LA分级与CCR有负相关性,r_s=-0.398,P=0.000,即当CCR越大时,LA越轻。在固定变量年龄、高血压病、收缩压、双侧IMT以及HCY的情况下,用偏相关(Partial)分析CCR与脑LA的相关关系,结果显示,在未控制HCY时CCR与皮质下LA分级仍呈负相关,P＜0.05,与脑室周围LA分级也相关,P＜0.05,当控制HCY时它们的相关性不再有统计学意义。11、对122名患者眼底病变与CCR进行Spearman或Pearson相关性分析,结果显示:CCR与平均动脉直径相关,r_s=0.278,P=0.03,与平均AVR相关,r_s=0.187,P=0.041,与平均静脉直径、动静脉交叉征、血管壁反射增强、动脉弯曲、静脉弯曲、以及有无渗出相关无统计学意义。分别固定变量年龄、收缩压、双侧IMT、HCY以及LA分级的情况下,用偏相关(Partial)分析CCR与眼底中央动脉平均直径、平均AVR的相关关系,结果如表5,在分别控制收缩压和LA分级时CCR与眼底中央动脉平均直径、平均AVR仍相关,P＜0.05,而分别控制年龄、IMT以及HCY时CCR与眼底中央动脉平均直径、平均AVR相关无统计学意义,P＞0.05。结论1.CCR与LA在控制心血管危险因素的情况下仍呈负相关。2.侧脑室周围LA分级与平均AVR、动静脉交叉征、眼底出血或微血管瘤以及眼底分期相关,皮质下LA与平均动脉直径相关,当控制年龄、性别、血压后,侧脑室周围LA分级与平均AVR不再相关。3、CCR与眼底动脉或静脉直径相关或有相关趋势,但在控制心血管危险因素如年龄、高血压等时,两者相关性不再有统计学意义,证实LA与CCR均与被心血管危险因素共同影响。4、通过眼底血管病变的情况能了解颅内LA以及胼胝体萎缩情况,但是是否能评估LA发生率以及LA的程度,有待于进一步研究。