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目的:脓毒症是由宿主对于感染的反应失调而引起的威胁患者生命的器官功能障碍,死亡率高达20%。脓毒症伴随着许多严重的并发症和多种器官功能障碍,心肌损伤心功能不全便是其中之一,心肌的损伤也是造成患者死亡的关键原因。研究脓毒症心肌损伤心功能不全的作用靶点对于发掘潜在的治疗方法具有重要的意义。脓毒症造成的心肌损伤心功能不全的机制十分复杂,心肌血管内皮细胞受损、过度氧化应激、炎症因子聚集等因素共同导致心肌缺血和损伤,是脓毒症心肌损伤发生发展的重要机制之一。神经调节蛋白-1（neuregulin-1,NRG-1）在调节心脏对生理和病理应激的适应性中起着至关重要的作用。NRG-1/Er Bbs能减弱心肌细胞因缺氧引起的细胞凋亡,减轻线粒体功能障碍,减轻炎症反应。故本试验旨在探讨NRG-1通过多个靶点改善脓毒症心肌损伤,为脓毒症心功能不全的治疗提供理论依据。方法:本实验将无特定病原体（specific pathogen free,SPF）级雄性SD大鼠36只（N=36,周龄8～10周,体重300～400g）分为Sham组（n=12）、LPS组（n=12）及NRG-1组（n=12）;每组分为两个亚组（治疗时间分别为24小时和48小时）,共6组,即Sham 24h组（n=6）、LPS 24h组（n=6）、NRG-1 24h组（n=6）及Sham 48h组（n=6）、LPS 48h组（n=6）及NRG-1 48h组（n=6）。LPS组和NRG-1组的大鼠通过腹腔注射LPS 10mg/kg从而诱导建立脓毒症模型,Sham组大鼠在同一时间、相同部位注射等量生理盐水。NRG-1 24h组和NRG-148h组分别于手术后5h,5h和24h两个时间点进行尾静脉注射rh NRG-1,剂量0.01μg/g;其它大鼠均在同一时间、同一部位注射等量生理盐水。24h组和48h组大鼠分别在术后24小时和48小时进行取材。术后4小时内随时严密观察大鼠精神状态和活动情况,每6小时记录存活情况。心功能测量结束时,于大鼠下腔静脉采集血液样本,静置离心后,用ELISA法检测大鼠血清中细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、炎症因子包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）的水平;用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮（nitric oxide,NO）水平;Western blot检测大鼠左心室组织Ras同源家族A（Ras homolog family member A,Rho A）和Rho激酶1（Rho-associated kinases 1,ROCK1）信号通道蛋白的表达情况;苏木精—伊红染色法（hematoxylin-eosin,HE）用于观察心肌组织病理学改变;透射电镜下观察心肌细胞及线粒体超微结构改变;TUNEL法检测心肌细胞凋亡;免疫荧光法用于检测心肌血管内皮细胞标志物v WF水平。各组大鼠取组织和血液标本后均用二氧化碳进行安乐死,然后将其棘突移位以确认死亡。此外,培养大鼠H9c2细胞进一步验证NRG-1在体外对Rho A和ROCK1信号通道蛋白表达情况的影响。结果:LPS组大鼠48小时生存率为50%,NRG-1组48小时生存升高至83.3%。NRG-1组大鼠心功能状态显著增强,具体表现为NRG-1组平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）、左心室收缩压（left ventricular systolic pressure,LVSP）、左室内压最大变化速率（maximal/minimum rate of pressure development,±dp/dt max）较LPS组升高,而LVEDP降低。与LPS组相比,NRG-1组大鼠心肌纤维排列有序,炎性细胞聚集减少,心肌细胞和线粒体肿胀减轻,心肌血管管周血管性血友病因子（von Willebrand Factor,v WF）表达增加,凋亡的心肌细胞减少。提示NRG-1可能具有改善心肌血管内皮细胞屏障功能的作用。NRG-1组大鼠血清炎性因子TNF-α和IL-6、内皮相关因子ICAM-1、VEGF和NO水平均明显降低,凋亡的心肌细胞数量减少。提示NRG-1可能参与内皮细胞保护、炎症和凋亡相关过程。此外,与LPS组相比,NRG-1组大鼠心肌组织和体外培养的H9c2心肌细胞中Rho A和ROCK1信号通道蛋白表达均发现降低,提示Rho A/ROCK1信号通路可能参与脓毒症的发生与心功能损伤时保护内皮细胞的过程。结论:NRG-1通过多靶点发挥效应,包括保护心肌血管内皮细胞结构和功能、增强心肌血管屏障功能、改善心脏血流动力学、发挥抗炎、抗凋亡、抗氧化应激作用,从而改善心肌损伤程度,提高存活率。因此,NRG-1可能是脓毒症心功能不全的潜在治疗方法。