【摘 要】
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糖酵解和氧化磷酸化过程与肿瘤细胞生物能量和生物量的产生密切相关。早年研究发现,有氧糖酵解在肿瘤代谢重编程中至关重要。然而最近研究表明某些特定肿瘤细胞亚型的代谢特征与有氧糖酵解完全相反,其依赖氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation）来获取能量。由此靶向氧化磷酸化可能成为一种新型抗肿瘤策略。氧化磷酸化抑制剂的开发主要集中于抑制线粒体功能,抑制呼吸链复合体和抑制致癌信号通路的关键
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糖酵解和氧化磷酸化过程与肿瘤细胞生物能量和生物量的产生密切相关。早年研究发现,有氧糖酵解在肿瘤代谢重编程中至关重要。然而最近研究表明某些特定肿瘤细胞亚型的代谢特征与有氧糖酵解完全相反,其依赖氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation）来获取能量。由此靶向氧化磷酸化可能成为一种新型抗肿瘤策略。氧化磷酸化抑制剂的开发主要集中于抑制线粒体功能,抑制呼吸链复合体和抑制致癌信号通路的关键靶标三种策略。鉴于复合体Ⅰ为氧化磷酸化电子传递链重要组成部分且其亚基研究清晰,因此复合体Ⅰ抑制剂的开发显得尤为重要。部分复合体Ⅰ抑制剂如IACS-010759已进入早期临床,表明通过选择性抑制复合体Ⅰ从而抑制氧化磷酸化是颇具前景的策略。但是现有复合体Ⅰ抑制剂存在效力不足和理化性质差等缺点。因此本课题组希望在前人研究基础上开发更高效的复合体Ⅰ抑制剂。通过建立呼吸链复合体筛选体系,我们发现了一类含1,2,3-三氮唑结构的苗头化合物A1在1μM下选择性抑制复合体Ⅰ（抑制率=13%）,随后测得其在BXPC3胰腺癌细胞株的IC50为1.5μM,相比现有复合体Ⅰ抑制剂其抗增殖活性还有待提高。因此,基于苗头化合物A1,我们进行了合理的药物设计与结构优化,合成了多个系列1,2,3-三氮唑类衍生物,并基于BXPC3胰腺癌细胞的抗增殖活性对该系列化合物进行构效关系探究。随后我们将抗胰腺癌增殖活性低于200 n M的化合物进行复合体抑制活性评价,同时预测其溶解度,最终发现了各方面性质均优的潜在候选化合物D1。D1能选择性抑制复合体I,抑制率高达78%,预测溶解度优于IACS-010759。在ATP抑制实验中,D1可以在61.04±2.32 n M浓度下抑制胰腺癌细胞ATP的生成,进一步表明其可以显著抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化;除了在胰腺癌多株细胞中表现出纳摩尔水平的抗增殖活性,D1也能显著诱导胰腺癌细胞凋亡。另外,体外代谢实验表明D1对数个CYPs酶活性很差。综上所述,D1作为一个各方面生物活性优异的氧化磷酸化抑制剂,具有继续开发的潜力。
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