肺癌是一种严重危害人类生命健康的恶性肿瘤疾病。化疗作为治疗肺癌的主要方式,虽然应用广泛,但会对患者的身体造成诸多的毒副作用,尤其是肺癌治疗的给药方式极大的限制了化疗药物的应用,如静脉注射给药的系统性毒副作用大、病患的顺应性差,而口服给药的生物利用率低、胃部刺激大等。因此探索肺癌治疗的新型给药方式成为肺癌治疗的研究热点。肺部给药因其可以经气管将药物直接渗透进肺部组织,显著降低化疗药物剂量,提高肺部有效药物浓度,从而大大的降低系统性毒副作用并提高药效而受到广泛的关注。另外,为了克服化疗药物溶解性差、毒性大等缺点,本研究构建了一种细胞穿膜肽修饰的纳米前体药物递送系统用于肺癌模型鼠的治疗。本研究以难溶性7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）和姜黄素作为模型药物。以异功能封端的聚乙二醇为连接子,将化疗药物SN38与细胞穿膜肽TAT连接,合成了两亲性前药TAT-PEG-SN38。随后,将TAT-PEG-SN38作为脂质体膜的一部分,通过微流控方法制备了共载SN38前药和姜黄素的脂质体,该共递送系统同时解决了SN38和姜黄素的溶解性问题,并且由于穿膜肽的引入,大大的提高了脂质体的细胞摄取效率。同时,采用肺部给药方式显著降低化疗药物剂量,提高肺部有效药物浓度,从而大大的降低系统性毒副作用,提高药效。本研究的主要研究内容如下:1.SN38前药和姜黄素共载脂质体的制备与表征使用TBDPS·Cl对SN38的C10位选择性保护后以甘氨酸为连接子连接SN38的C20位与Mal-PEG-COOH的羧基端,使用TBAF去保护基后再将Mal-PEG-SN38与TAT的氨基相连,合成两亲性SN38前药TAT-PEG-SN38。通过核磁共振氢谱对其进行表征,发现SN38的C20羟基的特征峰消失而C10羟基的特征峰以及PEG和TAT的特征峰仍然存在,证明SN38前药的成功合成。通过微流控方法制备了共载SN38前药和姜黄素的脂质体,测定了其粒径、电位、包封率、载药率,并以乙醇注入法作为对照,证明了微流控方法的优越性。微流控方法制备的共载脂质体粒径为171.21±1.10nm,多分散系数为0.124±0.03,姜黄素的包封率为88.37±2.94%,具有良好的贮存稳定性,透射电镜下观察其为球形,具有明显的核壳结构。2.SN38前药和姜黄素共载脂质体的体外抗肿瘤活性研究在对共载脂质体进行表征后,我们研究了其对A549细胞系的抗增殖效果。首先,我们研究了A549细胞对于共载药脂质体和单载药姜黄素脂质体的摄取情况。结果表明,A549细胞对共载药脂质体的摄取效率明显更高,且与单载姜黄素脂质体相比具有显著性差异,从而验证了穿膜肽对于制剂细胞摄取效率提升的效果。细胞毒性实验表明,剂型改善和药物共载可以提升药物的抗肿瘤效果。细胞凋亡和细胞周期阻滞实验表明,该制剂具有良好的诱导细胞凋亡的能力并能诱导细胞周期S期阻滞效应的产生。3.SN38前药和姜黄素共载脂质体的体内抗肿瘤活性研究以香豆素为指示剂,研究了肺部给药后共载脂质体的体内分布情况,其结果表明给药后药物优先在肺部积累,24 h后肺部仍然存在一定浓度的药物。随后,建立了BALB/c肺癌模型小鼠,应用肺部给药的方法研究了制剂的体内抗肿瘤效果。结果表明Lip-TAT-PEG-SN38/CUR组小鼠肺部肿瘤结节数量最少,其肺部外表类似于健康的肺,证明共载脂质体组具有最好的抗肿瘤效果。治疗期间,各组小鼠的体重均未发生明显变化,证明了制剂的安全性。组织切片实验结果表明Lip-TAT-PEG-SN38/CUR组小鼠肺部切片未呈现致密性。最后,通过免疫组化实验分析了各组小鼠肺部Ki-67的表达情况,结果证明Lip-TAT-PEG-SN38/CUR组表达量最低。