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目的:乳腺癌在女性肿瘤中占第一位,是女性癌性死亡的第二大原因,约占死亡总数的15%。据统计,全世界每年新确诊的乳腺癌患者约1400,000例。虽然目前在乳腺癌的治疗方面已经取得了实质性进展,但关于乳腺癌内分泌耐药仍然是主要的临床问题。对于激素敏感型乳腺癌患者来说,内分泌治疗(ednocrine therapy,ET)无疑是综合治疗中相当重要的部分,约70%的乳腺癌患者中阳性表达雌激素受体(estrogen receptor,ER),根据分子分型的不同,将表达雌激素受体的肿瘤分为Luminal A和B两大类别,这主要取决于肿瘤是否分别具有低或高的增殖。目前,临床上普遍应用三苯氧胺(Tamoxifen,TAM),众所周知TAM可明显改善激素受体阳性乳腺癌患者的总体生存率,然而在乳腺癌患者中仍有将近四分之一的患者内分泌治疗耐药。因此,为了进一步改善乳腺癌患者预后,研究内分泌耐药机制,寻找新的治疗靶点至关重要。近期研究表明,成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)与乳腺癌患者的早期转移复发、生存率降低有关,尤其在ER阳性和或低分化的乳腺癌细胞中,其过度表达是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一。细胞核增殖抗原(Ki67),又称作MKI67,是一种与细胞周期相关的增殖抗原,多项研究表明Ki67可用于评估肿瘤细胞增殖活性,对于肿瘤诊治及预后方面具有重要预后价值。本研究通过免疫组织化学S-P法检测72例Luminal型乳腺癌组织中FGFR1、Ki67的表达,分析FGFR1与Ki67阳性表达与各临床病理特征及内分泌治疗耐药之间的关系,并进一步探讨FGFR1蛋白表达与ER、PR之间的相关性,以期为Luminal型乳腺癌的预后及靶向治疗提供证据。方法:本研究收集河北省人民医院由2009年3月1日至2010年12月30日经两位副高及以上级病理科医师证实、临床病例资料完整的激素受体表达阳性的乳腺浸润性导管癌组织石蜡标本72例,采用免疫组织化学S-P(链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶)法检测肿瘤组织中FGFR1及Ki67的表达情况,并分析二者与临床病理特征的关系及内分泌耐药之间的相关性。分析Luminal A及B型乳腺癌中FGFR1、Ki67的表达情况。通过电话随访、院内复查、电子邮件等方式随访所有Luminal型乳腺癌病例,以患者手术时间为研究起点,终点截止至2014年6月30日或至最后一次随访时间。根据所获得的随访资料分析FGFR1、Ki67在Luminal乳腺癌中与内分泌治疗耐药之间的关系,并进一步分析Luminal分型与内分泌治疗耐药的相关性。数据统计采用SPSS13.0统计软件进行分析,对资料中的计数资料采用χ2检验或Fisher’s确切概率法,两变量之间的相关性采用Spearman等级相关分析,采用Kaplan-Meier评估内分泌耐药复发率,Log rank检验对复发率影响的差异,P<0.05视为差异有统计学意义。检验水准α=0.05。结果:1在72例Luminal型乳腺癌患者组织中,FGFR1蛋白阳性表达率为34.72%(25/72),FGFR1在Luminal A型中表达率为15.79%(3/19),与Luminal B型41.51%(22/53)相比,差异有统计学意义(P<0.05);Ki67在Luminal型乳腺癌中阳性表达率为70.83%(51/72)。2 FGFR1蛋白表达与Luminal型乳腺癌的肿瘤大小、淋巴结转移及组织学分级有关(P<0.05),肿瘤直径>2cm组中的阳性表达率显著高于直径≤2cm中的表达(P<0.05);FGFR1在淋巴结转移阳性组中的表达率显著高于淋巴结转移阴性组(P<0.05);在Ⅲ级中的表达高于其在Ⅰ~Ⅱ级中的表达(P<0.05),但其表达与患者的年龄、月经状态、临床分期无关(P>0.05)。淋巴结转移阳性组中Ki67的表达显著高于淋巴结转移阴性组,差异具有统计学意义(P<0.05)。Ki67阳性表达与患者的年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级、临床分期均无关(P>0.05)。3 72例Luminal型乳腺癌患者中,FGFR1和Ki67两者之间的表达呈显著正相关(rs=0.275 P=0.019)。4 72例患者中共有37例患者出现内分泌耐药,总耐药率为51.39%(37/72)。其中FGFR1表达阳性的25例患者中有18例出现耐药,耐药率为72%(18/25);FGFR1表达阴性患者中19例耐药,耐药率为40.43%(19/47)。Log rank法检测FGFR1表达与内分泌耐药之间有统计学差异(P<0.05)。5在72例Luminal型乳腺癌患者中,Ki67阴性组共21例,其中内分泌耐药导致复发或死亡者8例,耐药率为38.10%(8/21);Ki67阳性组中表达(+)者40例,因内分泌耐药导致复发或死亡者22例,耐药率为55%(22/40);(++)组中共8例,因内分泌耐药导致复发或死亡者6例,耐药率为75%(6/8);(+++)组共3例,其中耐药者1例,耐药率为33.33%(1/3)。各组间结果无统计学差异(P>0.05)。6 Luminal A型乳腺癌患者共19例,其中内分泌耐药导致复发或转移者6例,耐药率为31.58%(6/19);Luminal B型患者53例,其中耐药者31例,耐药率为58.49%(31/53)。Log rank法检测Luminal A、B两型与内分泌耐药之间差异具有统计学意义(P<0.05)。7 FGFR1与ER阳性共表达者24例,采用Spearman等级相关分析发现,FGFR1与ER两者在蛋白表达方面无显著相关性(r=0.05,P=0.679);FGFR1与PR两者蛋白共表达者20例,均阴性者2例,FGFR1与PR两者在蛋白表达上呈显著负相关性(r=-0.253,P=0.032)。结论:1 Luminal B型乳腺癌组织中FGFR1蛋白表达高于Luminal A型,FGFR1蛋白表达与Luminal型乳腺癌患者的肿瘤大小、淋巴结转移及组织学分级有关,在肿瘤体积较大、淋巴结转移阳性和组织学分级高的乳腺癌组织中,FGFR1蛋白表达阳性率相对较高。2 Ki67在淋巴结转移阳性患者中的表达明显高于阴性患者,而与Luminal型乳腺癌患者的年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级及临床分期方面差异均无统计学意义。3 Luminal型乳腺癌肿瘤组织中FGFR1与Ki67蛋白表达呈正相关;FGFR1与ER两者蛋白表达无显著相关;FGFR1与PR两者在蛋白表达方面呈显著负相关。4 FGFR1阳性患者经内分泌治疗后复发率高于阴性表达者;Ki67表达与Luminal型乳腺癌内分泌耐药无显著相关性;Luminal B型乳腺癌患者较A型患者更易发展为内分泌耐药。