【摘 要】
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溶酶体是细胞内的消化器官,包含多种酸性水解酶,可以将细胞的一些衰老的细胞器或生物大分子通过自噬作用进入溶酶体内消化掉。溶酶体功能缺陷会导致多种疾病,包括多种溶酶体贮积症。其中,溶酶体α-甘露糖苷酶贮积症（Lysosomalα-mannosidase storage disease,LAMD）是一种较为罕见的溶酶体贮积症,它是由于基因MAN2B1突变导致溶酶体α-甘露糖苷酶（Lysosomalα-m
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溶酶体是细胞内的消化器官,包含多种酸性水解酶,可以将细胞的一些衰老的细胞器或生物大分子通过自噬作用进入溶酶体内消化掉。溶酶体功能缺陷会导致多种疾病,包括多种溶酶体贮积症。其中,溶酶体α-甘露糖苷酶贮积症（Lysosomalα-mannosidase storage disease,LAMD）是一种较为罕见的溶酶体贮积症,它是由于基因MAN2B1突变导致溶酶体α-甘露糖苷酶（Lysosomalα-mannosidase,LAM）活性的缺失引起的,目前还没有完全治愈这种疾病的有效方法。MAN2B1基因在果蝇中的同源基因为LManVI。本研究我们通过敲降LManVI创建溶酶体α-甘露糖苷酶缺陷的果蝇模型,利用该模型通过大规模遗传学筛选,我们发现敲降CG9426,CG3356,CG31094均能拯救基因LManVI敲降导致的表型。CG9426,CG3356编码蛋白均为E3连接酶,分别命名为Jer1,Ga2,CG31094编码脂蛋白受体LpR1。机制研究表明,Jer1以E3连接酶非依赖的方式招募Ga2,Ga2作为E3连接酶通过介导LpR1蛋白的泛素化进而调节LpR1的蛋白稳定性。当敲降jer1或ga2后,它们就不能对底物LpR1泛素化,LpR1就无法进入溶酶体,从而减轻了溶酶体的负担,进而缓解溶酶体α-甘露糖苷酶贮积症症状。综上所述,本研究发现了敲降E3连接酶jer1,ga2及脂蛋白受体LpR1可以拯救敲降LManVI基因介导的溶酶体α-甘露糖苷酶贮积症表型,提示我们Jer1,Ga2及LpR1可作为治疗溶酶体α-甘露糖苷酶贮积症的潜在治疗靶点。
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