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巨噬细胞泡沫化、内皮损伤和高甘油三酯血症是动脉粥样硬化发生与发展中的重要过程。巨噬细胞ATP结合盒转运体Al(ABCA1)介导胆固醇外流、促进HDL形成,从而刺激胆固醇逆向转运(RCT)、抑制泡沫细胞形成与动脉粥样硬化发展。此外,抑制巨噬细胞对胞外胆固醇的摄取也能降低其泡沫化水平,从而抑制动脉粥样硬化的发展。白细胞介素5(IL-5)刺激B-1细胞表达、分泌具有结合氧化态LDL (ox-LDL)能力的T15/EO6IgM抗体,从而阻止巨噬细胞泡沫化、抑制动脉粥样硬化发展。反之,巨噬细胞IL-5表达缺失加速动脉粥样硬化的发展。内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的起始因素,miR-126通过抑制RGS16来激活CXCL12/CXCR4信号通路、促进内皮修复、降低VCAM-1表达,从而对动脉起保护作用。配体激活的转录因子肝X受体(LXR)刺激ABCA1的表达,但同时刺激脂肪酸合成、引起严重脂肪肝和高甘油三酯血症等。我们前期成果表明促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)抑制剂协同LXR配体诱导ABCA1表达与胆固醇流出。同时,文献表明ERK1敲除小鼠肥胖症得到改善,脂肪组织炎症水平下降,基础代谢水平升高,预示着MEK1/2抑制剂能够抑制脂质生成,从而消除LXR配体引起的副作用。因此我们认为有必要研究LXR配体与MER1/2抑制剂组合能否将以协同效应抑制动脉粥样硬化的发生、促进已发展的斑块消退,同时MEK1/2抑制剂能否消除LXR配体诱导的副作用,并深入研究相关机理。在本研究中,我们发现MEK1/2抑制剂(U0126)和LXR配体(T0901317)单独或组合喂食载脂蛋白E基因缺陷(Apoe-/-)小鼠,U0126与T0901317协同性地抑制动脉粥样硬化的发生,促进已发展的斑块消退,但完全阻断了T0901317引起的高甘油三酯血症和脂肪肝副作用的出现。机理上,我们发现组合药物协同性地激活巨噬细胞ABCA1表达和体内RCT、抑制泡沫细胞的形成和巨噬细胞在主动脉根部的堆积；组合药物激活内皮细胞和平滑肌细胞miR-126的表达,从而降低RGS16和VCAM-1的表达,同时增加CXCL12和CXCR4在主动脉根部的表达。此外,在免疫方面我们发现LXR配体诱导巨噬细胞IL-5蛋白的表达和分泌,促进血浆中IL-5和总IgM水平的上升、IL-5在主动脉根部区域的表达；U0126单独或与T0901317组合使用时抑制甘油三酯(TG)合成相关基因的表达,刺激TG水解和游离脂肪酸氧化相关基因的表达,从而阻断高甘油三酯血症和脂肪肝等副作用。总之,我们的研究表明,MEK1/2抑制剂和LXR配体组合药物通过增加ABCA1表达和RCT,促进内皮修复相关基因表达,阻止高甘油三酯血症等功能显著地发挥抗动脉粥样硬化作用,可能是动脉粥样硬化防治新颖的疗法。