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本课题描述了表皮生长因子酪氨酸激酶受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在体内的生理效应,通过与相应的配体结合,产生二聚体,而后磷酸化,进一步激活EGFR受体,进行下游的Ras→Raf→MAPK途径或者PI3K→PKC→IKK途径的传导,最终通过RNA转录产生细胞增殖过程。通过对这一机理的研究,科学家们发明两种主要的EGFR抑制剂,单克隆抗体EGFR抑制剂和EGFR小分子抑制剂。本课题研发一系列新的用于治疗非小细胞肺癌的EGFR小分子化合物。本课题总结了第一代EGFR小分子抑制剂,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等,发现它们都有芳香嘧啶环结构,这种结构可以和EGFR受体的Met769或Met793残基形成氢键作用,因此把这部分结构保存下来作为目标化合物的结构。又总结了第二代EGFR小分子抑制剂,包括阿法替尼、达克替尼、来那替尼、卡奈替尼、培利替尼等,发现它们除了有芳香嘧啶环结构外,还有不饱和酰胺键,这种不饱和酰胺结构可以与EGFR受体中Cys797残基中的巯基发生迈克尔加成反应,与受体形成不可逆的结合,因此也保留这种结构作为目标化合物的结构。又总结了第三代EGFR小分子抑制剂,包括WZ-4002、CO-1686、AZD-9291,发现它们都有嘧啶环结构,这种结构可以和EGFR受体的Met769或Met793残基形成氢键作用,因此把这部分结构保存下来作为目标化合物的结构。最后利用生物电子等排原理、叠合原理,并考虑合成的可行性及原料来源。设计了以嘌呤为母核,9位不饱和酰胺侧链,6位具有取代对氨基苯酚结构,新型母核结构的EGFR小分子抑制剂。以期待有更好的效果,降低耐药性和减少毒副作用。本课题对目标化合物进行了逆合成分析,设计出了合理的合成路线。即以2,4-二氯-5-氟嘧啶为起始原料,在4号位通过取代引入氨基类侧链,再在2号位通过取代引入氨基苯酚类结构形成关键中间体2-N-取代-4-N-取代-5-氟嘧啶。以6-氯嘌呤和丙烯酰氯进行酰胺化反应后形成新的中间体1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮,然后两种中间体互相进行取代形成最后的目标化合物。根据该路线本文共合成19个目标化合物。经~1H-NMR、MS对目标化合物结构进行确证,经文献查询,均为未见文献报道的新化合物。本课题选择A549细胞株,以吉非替尼为阳性对照药,用MTT法测定了19个目标化合物在100mM/L浓度下对A549细胞的抑制活性,并对19个目标化合物抑制率进行比较:M7>M10>M13>M2>M14>M15>M8>M9>M3>M11>M6>M4>M16>M12>M18>M1>吉非替尼>M19>M5>M17。从以上抑制率比较后可以发现,除了M19,M5,M17三个化合物,其他的16个化合物都比对照药吉非替尼在体外有更好的抑制效果。符合我们对目标化合物的设计和期待。