【摘 要】
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目的肝脏疾病是溃疡性结肠炎（UC）最常见的肠外病变,其发生使UC临床治疗更为复杂棘手。目前,UC相关性肝病的发病机制尚未完全明晰,研究其发病机制并寻求防治策略是目前亟待解决的重要科学问题。谷胱甘肽（GSH）是肝脏中主要的抗氧化剂,其抗氧化功能不足参与多种肝脏疾病及肝损伤发生。本论文旨在研究UC相关性肝损伤发生中是否存在GSH抗氧化功能缺陷,并从GSH合成及还原功能入手探究UC大鼠GSH抗氧化功能缺
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目的肝脏疾病是溃疡性结肠炎（UC）最常见的肠外病变,其发生使UC临床治疗更为复杂棘手。目前,UC相关性肝病的发病机制尚未完全明晰,研究其发病机制并寻求防治策略是目前亟待解决的重要科学问题。谷胱甘肽（GSH）是肝脏中主要的抗氧化剂,其抗氧化功能不足参与多种肝脏疾病及肝损伤发生。本论文旨在研究UC相关性肝损伤发生中是否存在GSH抗氧化功能缺陷,并从GSH合成及还原功能入手探究UC大鼠GSH抗氧化功能缺陷的分子机制。方法首先,本研究采用TNBS乙醇溶液（5 mg/0.8 m L/只,50%乙醇）结肠灌注制备UC动物模型,以结肠病变活动指数、组织髓过氧化物酶（MPO）活性及结肠病理组织学评分为指标评估模型,以血清转氨酶（ALT,AST）水平及肝脏病理组织学评分为指标评估肝损伤程度。其次,实验采用分光光度法测定UC大鼠肝脏GSH含量及氧化还原酶活性,用毛细管电泳法测定GSH含量及其合成原料氨基酸的含量;用免疫印迹实验研究UC大鼠肝脏GSH合成酶（GCL和GS）及还原酶（GSH-Px和GR）表达变化。此外,研究应用Elisa试剂盒测定UC大鼠结肠及门静脉血中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的含量,并应用肝脏Hepa RG细胞研究TNF-α对GSH合成及还原反应关键酶表达的影响。最后,采用免疫印迹实验基于AKT/P38-Nrf2信号通路研究UC大鼠及TNF-α干预Hepa RG细胞中GSH合成与还原功能缺陷的分子机制。结果1.与正常对照组相比,UC大鼠在造模后7 d出现血清AST水平显著升高（P＜0.05）及肝脏病理评分增高（P＜0.05）等肝损伤表现,且肝损伤程度与结肠病变程度呈显著正相关（P＜0.001）;在UC造模后5 d,UC大鼠出现肝脏GSH含量降低及GSH氧化还原功能显著下降（P＜0.05）,提示UC大鼠肝脏GSH抗氧化功能缺陷早于肝损伤发生,GSH抗氧化功能缺陷可能参与UC肝损伤发生。2.与正常对照组相比,UC大鼠肝脏GSH合成原料氨基酸含量无明显变化（P＞0.05）;但GSH合成酶GCL及GSH还原酶GSH-Px和GR的表达均显著降低（P＜0.05）;且调控GSH合成及还原酶的核因子E2相关因子2（Nrf2）表达明显减少（P＜0.05）,调控Nrf2功能的信号分子p-AKT表达明显减少（P＜0.05）,而p-P38表达显著增多（P＜0.05）,且P38及AKT总蛋白表达无明显变化（P＞0.05）;提示UC大鼠肝脏GSH含量减少及抗氧化功能缺陷可能源于其合成酶GCL表达减少及还原酶GSH-Px和GR表达降低,肝脏AKT/P38-Nrf2信号分子变化可能是引起UC大鼠肝脏GSH抗氧化功能缺陷的主要原因。3.与正常对照组大鼠相比,UC大鼠结肠及门静脉血中TNF-α水平均显著升高（P＜0.05）;非细胞毒浓度TNF-α处理（0.05～0.25 ng/ml,48 h）可浓度依赖性降低Hepa RG细胞中GSH含量以及GCL、GS、GSH-Px和GR的表达（P＜0.05）;且TNF-α干预可显著下调Hepa RG细胞中Nrf2和p-AKT表达（P＜0.05）,明显上调p-P38表达（P＜0.05）;提示TNF-α可下调肝细胞中GSH合成酶及还原酶表达进而影响GSH抗氧化功能,其机制可能与AKT/P38信号介导的Nrf2表达下调有关。结论肝脏GSH合成酶GCL表达减少及还原酶GSH-Px和GR表达降低是导致UC大鼠肝脏GSH抗氧化功能缺陷的主要原因;肠源性TNF-α增多通过干扰AKT/P38信号下调Nrf2表达,从而引起GSH合成及还原反应异常,该机制介导GSH抗氧化功能缺陷并参与UC肝损伤发生。本研究初步阐明了UC大鼠肝脏GSH抗氧化功能缺陷的原因及分子机制,为UC肝损伤的发病机制研究提供了证据支持,有望为UC相关性肝病的预防及治疗研究提供策略。
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