白藜芦醇口服自微乳软胶囊的制备及生物利用度研究

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生命健康产业是21世纪的朝阳产业,纳米科技在21世纪拥有着巨大前景。而这两者的结合,即纳米科技在生命健康产业的应用也将在21世纪有着巨大的发展和广阔的前途。纳米技术是指利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的综合性的技术体系。药物新型传输载体给药系统领域中一般将纳米粒的尺寸界定在10-1000 nm,是近年来药剂学领域研究颇为活跃的一系列新型超微小给药系统的统称。由于纳米粒子的微小体积和特殊结构,在胃肠道能成批地被转运,因此成为解决难溶性药物低口服生物利用度的问题一种有效途径。  白藜芦醇是一种卓越的天然提取物,主要来源于蓼科植物虎杖的根茎提取物。其具有抗癌、抗高血脂、抗光老化及抗衰老等功效,因此在化妆品、保健品及药品领域具有深远的利用价值。近年来,许多研究者都聚焦到这一明星产品的相关研究。但是白藜芦醇有一个先天的不足严重影响了其大规模应用,即白藜芦醇在水与油中的溶解度均不好,在通过口服进入体内时会影响它的生物利用。因此,寻找有效途径提高白藜芦醇的生物利用度至关重要。近年来对白藜芦醇剂型的研究转向于注射给药方式,或者通过纳米技术来进行新剂型研究。本文的主要目标是白藜芦醇口服保健品的开发,主要原因是本论文制备了白藜芦醇的纳米自微乳,获得了不同组份下的白藜芦醇纳米自微乳体系,通过配方筛选、优化得到了终配方,并从多个角度进行了相关的评价,最终得到的白藜芦醇自微乳在实验室下进行了软胶囊的试验性制备,而实验表明白藜芦醇口服自微乳软胶囊显著提高了白藜芦醇的溶解度与生物利用度。  实验中建立了白藜芦醇含量检测的高效液相色谱法,并且进行了详细的方法学考察,方法学考察结果表明该方法是可靠的。通过该检测方法得到了白藜芦醇在不同油相、表面活性剂及助表面活性剂中的溶解度,最终结果表明白藜芦醇在一些表面活性剂中有较好的溶解度,而在油相中溶解度不佳。因此将油相、表面活性剂及助表面活性剂组合到一起构建白藜芦醇自微乳是一种提升白藜芦醇溶解度的有效方式。通过选择对于白藜芦醇溶解性更好的组份,结合预实验的结果实验中筛选出了比较好的组分来搭建初步配方。通过相图实验,采用加水法在实验中得到了各初步配方的伪三元相图,即得到了不同配方的微乳区域,比较相图实验结果结合相关数据筛选出了相对较优的一组配方,即油相为辛酸/癸酸甘油三酯,表面活性剂为聚氧乙烯醚35蓖麻油,助表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。然后在此配方的基础上,进一步从两个角度来对配方进行优化,即利用单一变量法和响应面中心设计分别对配方进行优化。对优化后的配方,进行了粒径、物理形貌、体外分散、稳定性及体外释放等的表征。最终得到了粒径小于30 nm,具有很好的粒径分布,载药量为8%,且能在体外迅速释放的白藜芦醇自微乳。利用高效液相对最终配方进行了储存条件的考察,通过白藜芦醇含量的变化考察不同条件下白藜芦醇的稳定性。通过14周的实验表明,白藜芦醇自微乳有较好的化学稳定性,同时温度对于白藜芦醇自微乳的影响与光照相比影响更大,温度是影响白藜芦醇自微乳的主要因素。为了进一步地对白藜芦醇自微乳的功效进行评价,实验中我们采取了高脂饲料饲养大鼠,建立了高脂大鼠模型,然后进行长期白藜芦醇自微乳的口服灌胃实验,实验中选择白藜芦醇纳米混悬作为对照,最终对大鼠进行糖脂代谢相关的实验,检测实验大鼠的葡萄糖耐受以及胰岛素敏感性,并获得了大鼠肝脏的组织切片,检测大鼠的一些生化指标。最终实验结果表明长期喂食白藜芦醇自微乳,能有效地改善因长期摄入高脂食物所带来的脂肪肝及糖脂代谢紊乱等症状,同时也能减少与之相关的一些疾病的发生,即白藜芦醇自微乳在糖脂代谢调节方面有较显著的作用。  实验中成功制备了基于不同组份的均一稳定的白藜芦醇自微乳软胶囊,实验室放置3个月无明显变化。体外崩解实验,所有白藜芦醇自微乳软胶囊均在10 min内崩解完全并通过筛网。对于不同的软胶囊,在实验室进行了分时血药浓度考察,实验中对各组配方进行了白藜芦醇自微乳大鼠口服灌胃实验,利用颈静脉留置插管处理的大鼠实时采血,经过高效液相分析后获得了不同配方的分时血药浓度曲线,并计算了相关药代动力学参数。最终实验结果表明白藜芦醇自微乳软胶囊对于白藜芦醇的生物利用度有了一定的提升,且油相为辛酸/癸酸甘油三酯,表面活性剂为聚氧乙烯醚35蓖麻油,助表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的这组配方提升效果最为明显。
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