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过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)是能量代谢途径中众多转录因子的共激活因子，在能量代谢平衡中起到至关重要的作用。PGC-1α在适应性产热、线粒体生物合成、骨骼肌纤维类型的转化、糖脂代谢、心脏发育和生物钟等生理状态下发挥重要的调节作用，而PGC-1α的表达与活性异常发现与代谢型疾病之间存在紧密的关联性。 本论文旨在寻找促进骨骼肌中PGC-1α表达的小分子化合物，进而验证PGC-1α的转录水平调节剂具有改善代谢综合症的功能。为此，我们建立了人PGC-1α启动子驱动的萤光素酶报告基因高通量筛选模型，通过对国家化合物样品库48000个化合物的随机筛选，发现了结构新颖的ZLN027能够在HEK293细胞中提高PGC-1α启动子驱动的荧光素酶表达。通过对高通量数据的挖掘，我们还发现了ZLN027结构类似物ZLN005，由于ZLN005对荧光素酶具有较强的抑制作用，从而未从高通量筛选中被发现。进一步的功能性研究，发现ZLN005能显著提高L6肌管细胞中PGC-1α的mRNA水平，并刺激L6肌管细胞对葡萄糖的吸收和对脂肪酸的氧化能力。ZLN005长期给药可显著上调糖尿病db/db小鼠骨骼肌中PGC-1α的mRNA水平、增加线粒体生物合成基因的表达和线粒体数目；ZLN005治疗可降低肝脏中PGC-1α的mRNA水平及糖生成关键基因的表达水平。因此ZLN005慢性治疗5周显著降低db/db小鼠的高血糖和高血脂症状、有效改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、丙酮酸不耐受以及葡萄糖耐受能力。长期给药期间的整体动物呼吸熵测定提示ZLN005有效促进了动物对脂肪酸的利用，而这与ZLN005给药后促进了骨骼肌中线粒体的生物合成与脂肪酸氧化关键酶的表达是一致的。作用机制研究表明ZLN005促进PGC-1α的mRNA水平以及下游基因的表达是依赖于转录因子MEF2以及AMPK信号通路的。 综上所述，我们基于PGC-1α共激活因子的转录水平调节剂筛选模型发现新颖结构的小分子，可选择性提高骨骼肌中PGC-1α的转录水平以及对下游相关基因的表达，促进线粒体生成，并经整体动物验证具有改善代谢综合症的功能。 单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)作为一个重要的能量感应器，被认为是治疗2型糖尿病和代谢综合症的潜在靶点。通过闪烁测活技术(SPA)，我们发现了AMPK的小分子激活剂，ZLN024。ZLN024变构激活AMPK三亚基及α1(1-394)和α1(1-335)，而不激活α1(1-312)，提示其通过对抗α亚基的自抑制区域激活AMPK。ZLN024激活AMPK需要至少一个上游激酶预磷酸化Thr-172位，并且能够抑制该位点被PP2Cα去磷酸化，同时不改变AMP：ATP和ADP：ATP比率。该化合物在L6肌管细胞能够激活AMPK，表现为其下游ACC磷酸化上调。并促进葡萄糖的吸收与脂肪酸的氧化，此效果能被AMPK抑制剂CompoundC和AMPKα1/α2显性失活突变所逆转。在原代肝细胞中ZLN024同样能提高ACC磷酸化，降低糖异生和脂肪酸合成的基因表达，降低肝糖输出且此效果能被CompoundC所逆转。ZLN02415mg/kg/day慢性治疗五周，db/db小鼠能够显著地降低饥饿血糖，改善糖耐量。同时降低肝脏比重，降低肝脏的甘油三脂和总胆固醇，肝脏组织中糖异生基因G6Pase、脂肪酸与胆固醇合成基因如FAS、mtGAPT、HMGR转录下调。而肌肉组织脂肪酸氧化与线粒体生成相关基因转录上调。且肌肉与肝脏组织中ACC磷酸化上调。综上所述，我们发现了一个新颖的AMPK小分子变构激活剂，并在细胞与动物水平进行了药效评价，我们的研究证明通过异构激活AMPK改善2型糖尿病和代谢综合症是很有前景的。