【摘 要】
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甲型流感病毒（Influenza A virus,IAV）是一种能引起人严重呼吸道疾病的病原微生物,对人类的健康和经济发展有着严重的影响。目前临床上应用的抗流感药物包括M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂,然而随着耐药毒株的出现和多例不良的临床副反应,两类药物逐渐失去其临床价值。核酸内切酶（Polymerase acidic protein N-termination,PAN）作为新一代广谱抗流感
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甲型流感病毒（Influenza A virus,IAV）是一种能引起人严重呼吸道疾病的病原微生物,对人类的健康和经济发展有着严重的影响。目前临床上应用的抗流感药物包括M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂,然而随着耐药毒株的出现和多例不良的临床副反应,两类药物逐渐失去其临床价值。核酸内切酶（Polymerase acidic protein N-termination,PAN）作为新一代广谱抗流感药物研发的重要靶标,在病毒生命周期发挥着重要的作用。最近研究表明,抑制PAN活性可有效抑制病毒基因组的转录,进而抑制流感病毒的增殖,是目前研发新型广谱抗病毒药物的新靶标。大量晶体学和生物化学的研究表明,PAN催化活性中心含有双核金属Mn2+活性位点,结合结构中的Mn2+可有效抑制该酶的活性。此外,PAN存在着多个活性空腔,结合多位点的抑制剂可有效增强抑制剂与PAN的亲和力。因此,本论文选择具有较大前景的多酚类化合物作为先导化合物,综合运用经典药物化学策略,结构生物学信息,计算机辅助药物设计优化先导化合物,研发新型高活性的多位点抗IAV药物。研究工作分为以下两方面:1)基于PAN的空间结构以及多酚药效团的构成要素（支架/金属螯合区、疏水作用区及氢键作用区）,根据分子杂合,生物电子等排原理和构象限制的药物设计策略,分别构建3,4-二羟基苯乙胺类和3,4-二羟基四氢异喹啉类衍生物。通过抗病毒活性测试,Ia-7和IIa-2具有良好的H1N1毒株抑制活性(Ia-7 EC50=2.46μM和IIa-2 EC50=2.58μM),抑制活性优于Peramivir(EC50=2.58μM)。但对比Ia-7,IIa-2具有微弱的细胞毒性(CC50=150.85μM),通过在C3位修饰羧基甲酯可显著降低细胞毒性。在分子水平,Ia-7和IIa-2具有良好PAN酶活抑制能力(Ia-7 EC50=312.36 n M和IIa-2 EC50=489.39 n M)。2)基于多位点结合设计策略,结合计算机辅助药物设计技术,对目前发现的多酚类Laudanosoline片段进行骨架衍生。在固定Laudanosoline构型的基础上,对Laudanosoline的C3位和N端进行疏水修饰,构建了新型的四氢罂粟碱结构骨架。通过抗病毒活性测试,IIIb-9具有良好的H1N1毒株抑制活性(EC50=0.38μM),强的酶活抑制能力(EC50=365.05 n M)和PAN亲和力（KD=56.02 n M）。对比前两系列化合物,III系列化合物具有一定的细胞毒性(IIIb-9 CC50=69.80μM)且LE值过低,具有进一步修饰的空间。此外,IIIb-9的生物机制验证了IIIb-9可有效增强细胞抗病毒感染能力并可能作用于病毒的翻译和装配过程,进而提升IIIb-9的抗病毒能力。本论文在初步探讨各类目标化合物的构效关系基础上,利用sybyl软件对活性化合物进行了Surflex-Dock和3D-QSAR研究,深化了构效关系,证明金属螯合区对位修饰疏水芳香性基团的重要性和构象限制对活性的不利影响,为进一步结构修饰提供了合理的指导。本研究总设计合成43个结构新颖的多酚类抗病毒化合物。经体外抗病毒活性筛选及部分良好目标化合物的酶活测试,发现了25个结构新颖且抗病毒活性优于Peramivir的有效化合物,为以后开发髙活性、高选择性和抗耐药性的PAN抑制剂奠定了坚实的基础。
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