背景强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种以骶骼关节炎、肌腱附着点炎为特点的慢性炎症性脊柱关节病,主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节,炎性腰背痛及晨僵为其主要临床特征,并可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直,也可不同程度累及眼、心、肺、肾脏等系统。AS发病呈全球性分布,我国的发病率为0.3%左右,本病多见于青壮年,而且有家族聚集性,起病比较隐匿,病变呈持续、反复过程,其致残率约为20%～30%,疾病活动期及晚期严重影响患者的生活质量,给社会和家庭带来沉重的经济负担。在临床治疗方面,目前AS的主要治疗药物包括：非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、改善病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)及生物制剂。传统的DMARDs主要为柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine, SASP)和甲氨蝶呤(methotrexate, MTX),其有效率在38%-53%之间。SASP作用较慢,MTX副作用较多。因此,寻找一个疗效快、不良反应小的治疗方法,成为此病研究的热点。来氟米特(leflunomide, LEF)是一种新型的免疫抑制剂,其作用机理主要是通过体内代谢产物A771726,抑制二氢乳酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成,目前广泛应用于类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)等自身免疫病的治疗中,并取得满意疗效。根据其作用机制及药代动力学,目前已逐渐广泛应用于AS的治疗。AS属于中医“痹病”、“腰痛”等范畴,其病因病机主要是由于正气不足,营卫不和,后天失养,肝肾亏虚,督脉失养,又外感“风、寒、湿”等邪气所致,内因是发病的基础,多数患者素体虚弱,营卫不和,腠理不密,卫外不固,再在外因的作用下,使关节、肌肉、经络闭阻不通,筋骨不利以致拘挛痿弱不用、脊柱僵曲。其治疗应以“祛风除湿、散寒通络、调和营卫”为总治疗原则。南方医院中医科自20世纪80年代开展中医痹病的研究,采用“小乌桂颗粒剂”治疗AS等痹病获得良效。该方由《金匮要略》的“桂枝芍药知母汤”、“乌头汤”及《千金方》的“小续命汤”三方组成。具有祛风除湿、散寒通络、调和营卫等功效,临床实践表明在规范抗风湿基础上联合小乌桂颗粒剂能更好地减轻痹病患者临床症状,改善痹病患者整体功能。而课题组前期动物实验显示小乌桂颗粒剂能有效改善Ⅱ型胶原诱导的关节炎模型(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠关节症状,有一定的抗炎及免疫调节作用。同时在临床研究方面,课题组使用小乌桂颗粒剂联合DMARDs治疗RA患者12周,其ACR (American College of Rheumatology)达标率、DAS28 (disease activity score including a 28-joint count)及HAQ (health assessment questionnaire)等方面的改善与单用DMARDs相比能更快达标,在炎症病情指标如ESR (erythrocyte sedimentation rate)、 CRP (C-reactive protein)等方面的改善优于单用DMARDs;小乌桂颗粒剂联合DMARDs达标(临床缓解或低活动度)总有效率76%,优于对照组的56.76%。在RA患者炎症的控制及中医痹病症候等方面得到更好的改善,具有较好的临床疗效及安全性。基于上述研究背景,本研究拟对小乌桂颗粒剂联合LEF治疗活动期AS的临床疗效及安全性进行评估,并期明确小乌桂颗粒剂治疗AS的优势及特点。目的本研究拟以小乌桂颗粒剂联合LEF治疗活动期AS患者,与LEF治疗组相比较,评价其临床疗效和安全性,并期明确小乌桂颗粒剂治疗AS的优势及特点。方法1 研究对象 患者均来自2013年02月～2014年02月南方医科大学附属南方医院中医风湿专科门诊及住院病例。纳入标准：(1)符合美国风湿病协会1984年修订的AS纽约标准或2009年ASAS (assessments in ankylosing spondylitis, ASAS)推荐的中轴型脊柱关节病分类标准；(2)符合中医辨证为寒湿痹阻型(参照2002年国家中医药管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》中医症候诊断标准)；(3)年龄>18岁；(4)病情处于活动期：病情活动的判断标准为AS疾病活动评分(ASDAS-CRP)≥1.3, Bath AS病情活动指数(BASDAI) ≥4,脊柱痛评分≥4。排除标准：(1)妊娠及哺乳期的女性患者；(2)其他血清阴性脊柱关节病；(3)疾病晚期脊柱强直,严重关节畸形患者,ASDAS-CRP>3.5; (4)合并急性眼炎需用肾上腺皮质激素治疗者；(5)合并其他风湿性疾病,有心、脑血管,肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。2研究分组及给药方法按随机数字表法将64例活动期AS(寒湿痹阻型)患者随机分为小乌桂颗粒剂联合LEF治疗组32例(观察组),LEF治疗组32例(对照组)。观察组和对照组均给予LEF(苏州长征一欣凯制药有限公司,批准文号：国药准字H20000550)10～20 mg/d口服。并且两组患者均服用一种NSAIDs药物(西乐葆胶囊0.2g/d)作为基线用药。观察组在上述治疗的同时加用小乌桂汤颗粒剂,日1剂,冲至200 m1分2次口服。疗程为12周。3观察指标人口学特征包括性别、年龄；病情特点如病程等,以及病情评价指标,如国际AS评价工作组制定的ASAS20、ASAS40标准、中医证候总改善率、中医证候疗效积分,以及AS疾病活动评分(ASDAS-CRP)、Bath AS病情活动指数(BASDAI)、Bath AS功能指数(BASFI)、脊柱痛评分、病人总体评估(PGA)、枕墙距、胸廓活动度、Schober试验、指地距、实验室指标C反应蛋白(CRP)及血沉(ESR)。4安全性评价4.1 临床表现皮肤粘膜损害、消化道反应(食欲差、恶心呕吐、腹泻、便血等)、黄疸、脱发、口舌及四肢麻木及其他不良反应。4.2实验室检查血、尿、大便常规,肝、肾功能等。5统计学处理采用SPSS 13.0统计软件,计量指标采用均数±标准差(x±S)描述,计数指标采用例数及百分数描述。正态分布计量资料组间比较采用独立样本t检验,组内前后差异比较重复测量因素的方差分析；非正态分布计量资料采用非参数检验；计数资料比较用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果1.本研究共有64例AS患者符合纳入标准,两组共脱落3例,其中观察组失访1例,对照组失访1例、自觉缺乏疗效退出者1例。2.两组患者性别、年龄及治疗前病情等比较,差异均无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。3.治疗12周后,两组患者ASAS20、ASAS40达标率均明显高于本组治疗4周,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。治疗4、8、12周后,观察组ASAS20、ASAS40达标率均高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。4.治疗4、8、12周后,两组中医证候积分较本组治疗前均明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗8、12周后,观察组中医证候积分显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。5.治疗4周后,观察组中医证候总改善率为19.35%,对照组为10.00%,两组相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8、12周后,观察组中医证候总改善率分别为54.84%、87.10%,对照组分别为26.67%、56.66%,两组相比差异均有统计学意义(P<0.01)。6.治疗4、8、12周后,两组患者ASDAS-CRP、BASDAI、BASFI、脊柱痛评分、PGA均较本组治疗前改善,差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗8周后,观察组患者脊柱痛评分、PGA显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)；治疗12周后,观察组患者ASDAS-CRP、BASDAI、脊柱痛评分、PGA显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。治疗12周后,观察组患者指地距与本组治疗前比较有统计学意义(P<0.01)；其余体征如枕墙距、胸廓活动度、Schober在治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。7.治疗4、8、12周后,两组实验室指标ESR、CRP均较治疗前降低,差异均有统计学意义(P<0.01)：治疗8、12周,观察组与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。8.安全性评价疗程12周内两组不良反应共有6例次,均为被研究者判定为与药物相关。观察组有1例患者出现轻度的恶心、呕吐不适,还有1例患者出现轻度的肝功能异常(ALT:41-80U/L);对照组出现不良反应4例,其中恶心、呕吐、纳差2例,肝功能异常(ALT:41-80U/L)2例。两组患者多数不良反应均呈轻度,经对症处理后缓解。其余患者血、尿常规,肝、肾功能等安全指标均正常。观察过程中两组均未发现严重的不良反应及并发症。结论小乌桂颗粒剂联合LEF治疗活动期AS患者12周,其ASAS、ASDAS-CRP评分、BASDAI评分、脊柱痛评分、PGA等方面的改善与单用LEF相比较能改善的更为明显；在炎症指标ESR、CRP的改善优于单用LEF组；在中医证候积分及中医证候总改善率方面,小乌桂颗粒剂联合LEF组明显优于单用LEF组；两组均未出现严重不良反应,且安全性比较无差别。提示小乌桂颗粒剂联合LEF对活动期AS的炎症控制及中医痹病症候等方面的改善,有更好的效果,且安全性良好。但小乌桂颗粒剂和LEF联合治疗能否长期控制AS病情进展,由于观察样本较小,时间较短,故尚需做进一步观察研究。