肿瘤的复发转移是威胁早中期结直肠癌患者长期生存的主要原因。已有大量研究证据表明中医药在结直肠癌抗复发转移期发挥着重要的作用。但是,基于群体大样本的循证医学证据难以高效应用于个体化医疗模式。本研究将“结直肠癌患者的临床需求”作为出发点和落脚点,从临床循证医学证据中探索出中医药干预与早中期结直肠癌预后的相关性。然后通过中西医和人工智能的交叉融合、转化创新,利用机器学习方法进行中医药影响早中期结直肠癌复发转移的预后模型研究,以期弥补现有预后模型缺少中医因素的缺陷。本研究共分为五个部分,首先通过问卷调研来明确临床实践中进行中医干预时影响决策的主要因素。然后通过Meta分析方法定量分析现有的关于中药干预早中期结直肠癌的临床研究,对中药干预疗效作出客观评价。接着通过队列研究探索服用中药时长对结直肠癌根治术后复发转移的影响,分析不同中医证型与预后的相关性,总结抗复发转移期中药治疗的用药规律。进一步地,利用生物信息学方法初步探索结直肠癌抗复发转移期的常用方剂作用于结直肠癌的靶点基因。最后通过机器学习方法构建和研究中医药影响早中期结直肠癌复发转移的预后模型,可以量化不同中医因素对患者复发转移的影响程度。具体研究思路见图1。第一部分:中医干预下的早中期结直肠癌临床决策影响因素的问卷调查研究目的:明确影响对早中期结直肠癌患者进行中医干预临床决策的主要因素,包含目前亟待解决的临床问题以及患者接受中医药治疗的需求和面临的困难。方法:先采用横断面问卷调查法构建临床问题清单,然后应用改良德尔菲法确定临床问题,再利用积极系数、变异系数、协调系数等进行临床问题的确定和质量控制。通过中医药使用态度问卷,利用描述性统计方法对患者接受中医药治疗的期待与阻碍进行横断面问卷调查研究。结果:共收集到113份有效问卷,构建了含有9个临床问题的初稿。再通过13名专家两轮讨论修订后,最终明确了结直肠癌抗复发转移期进行中医干预医护患所关注的6个临床问题,问题主要围绕中医的有效性、安全性和具体干预方案。调查对象对本研究具有较高的积极性,对于研究结果的意见趋同性较好。共74名患者接受了中医药使用态度问卷调查,结果发现患者对中医药抱有较高期待,主要希望其能增强免疫力。接受中医药干预时,担心中医药可能会有副作用为患者最大的治疗顾虑。此外,很难找到好的中医为患者面临的主要阻碍。结论:在早中期结直肠癌抗复发转移期进行中医干预时,中医的有效性和安全性是目前医护患最关注的临床问题,这些因素均为在临床实践进行中医干预时影响临床决策的主要因素。第二部分:口服中药联合化疗影响结直肠癌根治术后复发转移率的Meta分析目的:定量分析现有的随机对照试验,客观评价口服中药联合术后辅助化疗对早中期结直肠癌患者根治术后复发转移率的影响。方法:共检索八大电子文献数据库,收集自建库至2021年12月10日口服中药联合术后辅助化疗影响早中期结直肠癌患者根治术后复发转移率的随机对照临床试验,通过Rev Man 5.4对符合纳入标准的研究进行定量分析,并采用GRADE软件进行证据质量评价。结果:最终纳入17个随机对照试验,病例数为1842例,其中中西医结合组有930例,西医组有912例。结果发现,中西医结合组患者的1年、2年、3年内的复发转移率均低于西医组,差异具有统计学意义（P＜0.001）。GRADE分级结果表明本研究证据质量为中低等证据,主要原因为研究设计不严谨,存在发表偏倚和样本量不大等原因而导致降级的问题。结论:口服中药联合术后辅助化疗对比单纯西医化疗可能与结直肠癌患者根治术后更低的复发转移率相关。但受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚需开展更多高质量临床试验研究予以验证。第三部分:口服中药影响Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌根治术后复发转移率的队列研究目的:分析服用中药时长对结直肠癌根治术后复发转移的影响,探索不同证型与预后的相关性,挖掘抗复发转移期常用中药用药规律,为临床实践用药提供参考。方法:本研究采用双向性队列研究,纳入在2014年8月至2016年8月期间来西苑医院和北京肿瘤医院就诊的结直肠癌患者。所有受试者自入组之日起进行规律随访,直至出现肿瘤进展、死亡、失访或研究结束。本研究将“患者是否自愿口服中药汤药”作为暴露因素,暴露程度为“患者连续接受中医干预的时长”。按服用中药时长进行分层,探索其与根治术后复发转移之间的关系。主要结局指标为患者的无病生存期。将服用中药6个月及以上仍出现复发转移的患者定义为“最差病例”。本研究采用R软件（版本3.6.2）进行数据统计分析,比较入组患者的一般资料特征分布及探索口服中药时长的最佳截断值;利用Kaplan-Meier法和Cox回归分析进行预后研究,通过IBM SPSS Modeler 18.0软件进行Apriori关联规则建模,在此基础上进行用药规律分析。结果:本研究共纳入了 186例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌根治术后的患者。截至2021年8月,所有患者均到达研究终点。结果发现当口服中药的截断值为18个月时,两组之间的无病生存期差异最显著（P=0.0012）。通过多因素分析结果发现18个中药为影响复发转移的独立保护因素（P=0.001,HR=0.20,95%CI[0.08,0.53]）。通过病例资料分析发现,最差病例中的脾肾两虚比例高于五年内未出现复发转移的患者（P=0.018）。在早中期结直肠癌抗复发转移期中使用频率最高的方剂为四君子汤和六味地黄汤加减。结论:Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌根治术后患者连续口服18个月辨证论治汤药,对提高结直肠癌根治率可能最具有积极作用。结直肠癌根治术后6个月内,初次接受中医干预时患者证型为脾肾两虚可能与更高的复发转移率相关。抗复发转移期中药治疗以健脾补肾为核心,辅以祛邪解毒,最常用的中药方剂为四君子汤和六味地黄汤。第四部分:基于生物信息学方法探索中药作用于结直肠癌的分子标志物研究目的:探索四君子汤和六味地黄汤作用于结直肠癌的相关靶点基因中,具有预测复发转移潜力的分子标志物,为结直肠癌患者的个体化治疗提供新的思路和依据。方法:通过中药系统药理学数据库平台进行中药有效成分筛选,然后利用在线疾病数据库收集结直肠癌靶点。借助Gene Expression Profiling Interactive Analysis数据库对结直肠癌组织和正常组织之间进行基因的表达差异性分析,将差异性具有统计学意义（P＜0.05）的基因作为目标基因,通过Ualcan平台进行目标基因甲基化差异分析,利用Tumor Immune Estimation Resource数据库进行免疫细胞浸润的相关性分析。结果:分别获得四君子汤和六味地黄汤的活性化合物134个和69个。筛选出四君子汤和六味地黄汤与结直肠癌预后相关基因共7个,然后进行差异性分析。结果发现CXCL10、IL1B和NQO1在结直肠癌组织中均为明显过表达（P＜0.05）。其中IL1B在结直肠癌组织中的甲基化水平显著下降。CXCL10、IL1B、NQO1均与相关免疫细胞浸润细胞呈正相关。结论:结直肠癌抗复发转移期常用的中药方剂（四君子汤和六味地黄汤）中的活性化合物可能通过CXCL10、IL1B、NQO1发挥作用。上述3个靶点可能是潜在的具有预后预测价值的分子标志物。第五部分:基于机器学习的中医药影响早中期结直肠癌复发转移的预后模型研究目的:基于不同机器学习方法构建含有中医因素的结直肠癌复发转移预测模型,以期量化患者接受中药干预后的受益程度及不同中医证型对患者复发转移的影响程度,弥补现有模型缺少中医因素的缺陷。方法:将Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌根治术后患者作为模型数据集。采用“留出法”按7:3随机分为训练集和内部验证集。通过重复100次试验来计算模型的平均性能指标和95%的置信区间。将“诊断时年龄、原发肿瘤情况（T分期）、阳性淋巴结数量、检出淋巴结个数是否小于12个、是否有（淋巴管、血管和神经）侵犯、肿瘤部位、微卫星状态和是否辅助化疗”共8个因素作为西医预测因子。将“是否接受中药干预”（以连续口服中药6个月为界）和“不同中医证型”（脾气虚、肾阴虚、脾肾两虚和非脾虚肾虚）分别作为中医预测因子构建两类模型。利用逻辑回归、随机森林、极端梯度提升树和支持向量机四种机器学习方法构建模型。预后结局（是否复发转移）编码为0（否）或1（是）,针对患者根治术后3年内和5年内是否会发生复发转移这两种情形分别作为预测目标构建预测模型。利用AUC（Area Under Curve）值来评估模型的准确度,采用决策曲线分析法（Decision Curve Analysis,DCA）来评判模型的效用性。结果:模型数据集总共由558例患者构成,其中317例患者在结直肠癌根治术后接受中药干预。基于四种机器学习方法构建的中医因素为“是否接受中医干预”的模型,在3年内和5年内复发转移预测上均表现出良好的预测能力（AUC值均＞0.75）,其中以极端梯度提升树方法表现最佳。四种方法构建的模型DCA曲线均位于两条参考线外侧,说明当患者复发转移概率在一定阈值时,模型均提供了附加临床受益。在中医因素为“不同中医证型”的模型中预测3年内、5年内复发转移概率时,四种方法均表现出一定预测能力（AUC值均＞0.70）,除了支持向量机方法构建的模型,其他方法均可在一定概率阈值范围内提供附加临床受益。结论:本研究基于四种不同机器学习方法对中医药影响早中期结直肠癌复发转移的预后模型进行了初步探索。预后模型表现出良好的准确性和临床效用性,能量化中医因素对复发转移的影响程度,也可对临床决策提供一定的参考价值。