背景与目的近年全球糖尿病（Diabetic mellitus）的患病率不断增加,据国际糖尿病联盟统计,2011年世界糖尿病患者约为3.66亿,而2015年,仅20-79岁的糖尿病患者就有4.15亿,而该数据到2040年,将上升至6.42亿^[1,2]。研究估计20-79岁成年人的全球糖尿病患病率为8.8%。糖尿病肾病作为糖尿病的主要并发症之一,发病率也呈逐年增长趋势^[3]。糖尿病合并非糖尿病肾脏疾病（non-diabetic renal disease,NDRD）亦不少见,不同国家和地区的单中心研究数据表明,DKD肾活检患者中NDRD的发生率可占3%-82.9%^[4,5]。而我国的研究数据表明,20世纪末糖尿病肾活检患者比例占2.57%,而21世纪该数据已上升至4.31%,同时发现糖尿病合并NDRD的发生率从10.9%上升至18.8%^[6]。近年我国特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy,IMN）发病率的逐渐增加,在最近11年内IMN正以每年13%的速度在快速增长^[7]。研究发现IMN在NDRD中的检出率也逐渐增加,并成为NDRD中常见的病理类型,发病率可占NDRD病理类型的26.2%-51.4%^[8-14]。2型糖尿病患者表现为肾病综合征、糖尿病病程≤5年或无糖尿病视网膜病变、年龄>55岁、eGFR>60 ml·min/（1.73 m2）是怀疑IMN而非DN的有力指征^[15]。DM合并IMN患者常合并大量蛋白尿。蛋白尿是非糖尿病CKD患者唯一与肾小球滤过率下降相关的因素^[16],且是非糖尿病的CKD以及糖尿病肾病预后的独立预测指标^[17,18]。因此对于DM+IMN患者也应当重视蛋白尿的治疗及肾功能的保护。但由于糖尿病患者存在血糖高的问题,且合并感染、心脑血管并发症风险明显高于非糖尿病人群,因而临床医生对治疗方案的选择多有顾虑。尤其对于DM合并IMN中高危组的患者,其治疗上,应依据IMN治疗原则积极治疗还是选择较为安全的雷公藤及ARB类治疗方案临床上观点不一,而相关临床研究较少。目前对于IMN的治疗多采取分级诊疗,KDIGO指南推荐对于中高危的IMN患者采用激素联合烷化剂（环磷酰胺）或钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）。但由于环磷酰胺的药物副作用较大,且有研究表明他克莫司的6月缓解情况优于环磷酰胺^[19-21],故临床上多选用激素联合他克莫司的治疗方案。但是激素联合他克莫司方案对血糖的影响及免疫抑制作用下的感染风险等均使该方案在临床应用中多有受限。而不影响血糖且免疫抑制作用较弱的雷公藤（Tripterygium wilfordii multiglycosides,TWF）治疗方案也作为备选方案在临床多有应用。但对二者临床疗效及并发症发生情况、药物副作用情况国内外却鲜有研究。因此本研究回顾性的分析了我中心行肾穿刺活检确诊的2型DM合并IMN患者,与同期行肾穿刺活检术确诊的单纯IMN患者对比,分析激素联合他克莫司方案治疗DM+IMN的病程特点、疗效及安全性。同时与DM+IMN患者中雷公藤治疗方案的疗效进行对比,分析两种方案的差异,为临床DM+IMN的治疗决策提供参考。资料与方法本研究回顾性收集2012年6月-2017年6月郑州大学第一附属医院肾脏内三科经肾脏穿刺病理检查确诊的DM合并IMN患者及单纯IMN患者的病房及门诊随访记录,获取其基线及随诊临床和病理资料。在郑州大学第一附属医院行肾穿刺活检取得的肾脏组织全部经过免疫荧光检验,光学显微镜及电子显微镜检查。比较了在控制血压血糖达标的前提下,对不同人群:DM+IMN患者和单纯IMN患者应用小剂量激素联合他克莫司治疗的临床缓解率、心脑血管并发症、药物的不良反应等的发生情况。同时观察同一人群:DM+IMN患者,应用不同治疗方案:激素及他克莫司或雷公藤治疗的疗效及安全性差异。以最短随访时间1年为最长观察对比时间。统计学方法采用SPSS22.0统计软件进行统计分析。连续变量正态分布数据表示为均数士标准差（X±s）;非正态分布数据用中位数（25%分位数,75%分位数）[M（1/4,3/4）]表示,分类变量用例（%）表示。若连续变量符合正态分布且方差齐性,则用t检验进行比较,否则使用Wilcoxon秩和检验.分类变量的组间比较采用Pearsonχ2检验、持续更正或Fisher精确检验。P<0.05认为差异具有统计学意义。结果1一般情况:入选DM+IMN激素联合他克莫司治疗组（以下简称DM+IMN TAC组）23例,单纯IMN激素联合他克莫司治疗组（以下简称IMN TAC组）50例,DM+IMN雷公藤治疗组（以下简称DM+IMN雷公藤组）21例。DM+IMN TAC组与DM+IMN雷公藤组患者的中位糖尿病病程均<5年,两组合并高血压比例、蛋白尿水平、血清白蛋白水平、血糖水平、血清肌酐水平、eGFR水平、IMN的病理分期等均无明显差异（均P>0.05）。DM+IMN TAC组患者的空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平均高于IMN TAC组（P<0.05）,但eGFR水平低于IMN TAC组（P<0.001）。两组患者蛋白尿水平、血清白蛋白水平、血清肌酐水平、IMN的病理分期、合并高血压比例及血压水平无明显差异（均P>0.05）。见表1。2治疗效果a.DM+IMN TAC组与IMN TAC组比较:治疗6月时,DM+IMN TAC组缓解率低于IMN TAC组,（47.8%VS78%,P<0.05）,治疗12月时,两组缓解率无明显差异（65.2%VS86%,P>0.05）。DM+IMN组较IMN组中位部分缓解（PR）时间延长[5（4,7）个月vs2（1,4）个月,P=0.001],完全缓解（CR）时间也延长[7（6.25,8.75）个月vs5（3,7）个月,P=0.047)]。b.DM+IMN免疫抑制剂组与雷公藤组比较:随访3个月时两组缓解率无明显差异,6个月时免疫抑制剂组总缓解率明显高于雷公藤组（P=0.040）。18例治疗6个月无缓解的雷公藤治疗组患者中15例选择更改治疗方案为激素联合他克莫司治疗。3并发症与不良反应DM+IMN患者应用激素联合他克莫司治疗后血糖进一步升高风险增加（P<0.001）,血糖恶化患者均在随访过程中及时给予调整达标。治疗期间DM+IMN TAC组患者合并肺部感染2例（8.7%）,尿路感染2例（8.7%）;1例患者治疗期间发生非致死性心肌梗死、1例患者发生非致死性脑梗塞,无患者死亡与对照组间无明显差异（均P>0.05）。结论DM+IMN中高危组患者应用激素联合他克莫司治疗方案优于雷公藤,且与单纯IMN患者缓解率相当,安全性及有效性较好,但缓解时间延长。