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溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种反复发作的慢性肠疾病,由环境、遗传以及免疫调节因子相互作用的结果所造成。UC常与强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)伴发。另外,长期UC患者其大肠癌(colorectal cancer,CRC)的患病风险高。遗传因素影响自身免疫性疾病UC和AS的遗传易感性,遗传变异可引发CRC的发生。尽管近些年对溃疡性结肠炎相关大肠癌(Ulcerative colitis associated colorectal cancer, UCCRC)的研究已经取得大量成果,但是基于二代测序技术对UCCRC,尤其是不同病理状态下的全基因组研究还很少,而不同病理状态下的变异研究对于解析UC癌变分子机制具有重要意义。本研究应用二代测序技术,对一例UC合并AS最后发生癌变的39岁男性患者的血液、炎症组织以及癌变组织进行全基因组和外显子组测序。在变异位点水平、基因水平以及通路水平对其全基因组特征进行基于数据库注释分析,并通过与汉族人群比较获得该研究对象的个体遗传信息特征,最后对其药物代谢和毒性相关的基因变异进行注释对其用药提供指导信息。我们获得约30X以上全基因组数据,以及120X以上的全外显子组数据。鉴定到80,377个体细胞突变,其中18,016为炎症组织特有,35,244个炎症与癌症共有,27,117为癌症组织特有,以及3,195,782个生殖细胞突变。一方面,基于突变位点、基因以及信号通路三个水平对本研究对象中的生殖细胞突变和体细胞突变进行注释分析。发现大量UC、AS、CRC相关生殖细胞突变,以及CRC相关体细胞突变；DNA复制修复相关基因存在大量生殖细胞突变,其中FEN1的突变可导致DNA修复功能性不足。另一方面,通过与汉族人群的突变图谱比较分析发现,本研究对象中突变数量比正常人群的平均水平高,尤其低频突变位点的数量远高于人群中个体。同时,在本研究对象中发现大量短重复序列突变,其中一些突变存在于已报道的微卫星不稳性表型的大肠癌基因组中。最后,通过对UC、AS、CRC相关药物基因组学相关突变注释,发现该研究对象由于携带ABCB1基因突变,容易对治疗UC的环孢霉素产生抗性,同时CD14和TLR2的纯合突变位点提示对’TNF-α抑制因子类药物无效。另外,CRC药物相关突变注释发现该患者中含有ABCC1、ADCY、AREG、EGF、XRCC1等基因突变,提示该患者不适宜使用抗EGFR药物如西妥昔单抗,适合使用氟二氧嘧啶、甲酰四氢叶酸以及铂类化疗药物。结果表明本研究对象存在大量生殖细胞突变提示其对UC、AS以及CRC具有强的遗传易感性。其DNA修复系统功能性不足可能导致其为高突变表型或微卫星不稳定表型,说明DNA修复系统突变可能参与了UCCRC过程。