近年来,具备优异物理和化学性质的金纳米粒子在药物递送、生物检测、光学成像、光热治疗等诸多生物医学领域得到了广泛应用。为了满足不同的应用需求,金纳米粒子表面通常会进行不同的表面功能化修饰。在大部分的生物医学应用中,金纳米粒子需要穿过细胞膜进入到细胞内部发挥作用。研究表明,细胞内吞和直接穿入是金纳米粒子进入细胞内的两种主要方式,而后者往往会导致严重的细胞毒性。因此,从分子水平上探寻金纳米粒子与细胞膜相互作用的微观细节可以加深人们对相关实验现象的认识,同时也可为具有高度生物相容性、低细胞毒性和特定靶向功能的金纳米粒子的改性设计提供理论指导。本文采用基于MARTINI力场的介观粗粒化模拟方法来研究不同表面功能化修饰的金纳米粒子与磷脂膜的相互作用,从而揭示金纳米粒子的细胞摄取和潜在细胞毒性的分子机制以及它们之间的关联性。本论文的主要内容及要点如下:1.采用介观粗粒化模拟方法研究了不同末端基团硫醇单层保护的金纳米粒子与磷脂双分子层的相互作用,系统性地考察了金纳米粒子的表面电荷符号、电荷密度以及磷脂膜的带电性质和结构等因素的影响。模拟结果表明,不同表面电性的金纳米粒子与磷脂双分子层的相互作用存在四种不同情形,即远离双分子层、吸附在双分子层上、被双分子层部分包裹以及穿透双分子层。带电脂质分子的不对称分布有利于金纳米粒子的穿膜。增加金纳米粒子的表面电荷密度可以改善其穿膜效率,但也会导致更严重的双分子层结构的破坏。电荷密度较高的金纳米粒子穿入膜内时会使得脂质分子在膜发生翻转,破坏膜结构的不对称性。此外,电荷密度较低的金纳米粒子通过其表面的疏水配体与伸出膜表面的脂质分子尾链之间形成的疏水接触而嵌入到膜内,而电荷密度较高的金纳米粒子则在静电作用的主导下对膜进行渗透。该部分的研究结果很好地解释了相关的实验现象,并在分子水平上加深了人们对金纳米粒子与细胞膜相互作用的认识。2.在上一章节的基础上,研究了不同带电性质的硫醇配体保护的金纳米粒子与磷脂囊泡的相互作用。模拟结果表明,相比于平面磷脂双分子层,金纳米粒子更容易穿入到囊泡膜内。原因在于弯曲的囊泡膜增加的表面张力导致脂质分子在膜内的排列比较松散,从而为金纳米粒子的穿入提供了便利。金纳米粒子的表面电荷符号和电荷密度会显著影响其与磷脂囊泡的相互作用,可观察到不同的作用模式。不带电的金纳米粒子在疏水作用的驱动下嵌入到囊泡膜的疏水内部。随着电荷密度的增加,正电性金纳米粒子与囊泡之间分别存在插入、部分穿透和完全穿透三种作用模式,其中完全穿透是通过在囊泡膜内形成连续性的亲水性纳米孔洞介导完成的;而负电性金纳米粒子与囊泡之间则分别存在部分插入,弱吸附以及排斥三种作用模式。总体而言,膜曲率的存在对金纳米粒子的细胞摄取具有促进作用。该部分研究进一步丰富了人们对金纳米粒子与细胞膜相互作用的认识。3.采用介观粗粒化模拟方法研究了穿膜肽TAT及其修饰的金纳米粒子与磷脂双层膜的相互作用。模拟结果表明,在低浓度下,TAT不能打破双分子层的能垒而进行穿膜。完成穿膜的TAT数量随着浓度的增加而增加,但同时对膜结构的破坏也越严重。穿膜肽TAT的跨膜机制与分子间的协同性并无多大相关性,主要是其吸附到膜表面后引起膜厚度整体性变薄。当多肽浓度超过一定值时,膜表面就会形成亲水性纳米孔洞,穿膜肽TAT按照一个接一个的方式通过膜孔完成穿膜。在金纳米粒子表面修饰一定量的穿膜肽TAT后,形成的复合体能通过在膜表面诱导形成的亲水性膜孔而整体性迁移到膜内侧表面,金纳米粒子并未停留在膜的疏水内部,表明穿膜肽TAT能促进金纳米粒子的跨膜。该部分研究从分子水平上揭示了穿膜肽TAT的跨膜机制,有助于人们对穿膜肽的细胞输运能力的认知和药物递送载体的设计。4.采用介观粗粒化模拟方法研究了 pH响应性两性离子聚合物修饰的金纳米粒子(Zwitt-AuNP)与磷脂双层膜的相互作用,并与聚乙二醇修饰的金纳米粒子(PEG-AuNP)进行了对比。模拟结果表明,Zwitt-AuNP比PEG-AuNP能够更容易靠近膜表面。在不同的质子化程度下,Zwitt-AuNP与磷脂双层膜之间存在着不同的作用模式。当质子化程度较低时,Zwitt-AuNP吸附在膜上;当质子化程度适中时,Zwitt-AuNP会通过亲水性膜孔介导的方式穿过磷脂膜。当质子化程度很高时,Zwitt-AuNP则会被卷曲的磷脂膜完全包裹。聚合物链长与质子化程度对Zwitt-AuNP与磷脂双层膜之间相互作用的影响存在一种有趣的相关性。聚合物链长的增加会抑制Zwitt-AuNP在低质子化程度时的穿膜;而当质子化程度较高时,增加聚合物链长会促进Zwitt-AuNP穿过磷脂膜。该部分研究揭示了 Zwitt-AuNP在不同pH环境下与细胞膜相互作用的分子机制,可为基于两性离子材料的pH响应性纳米载体的设计和制备提供理论指导。