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藏红花酸(crocetin)为鸢尾科植物番红花属藏红花(Crocus sativus L.)柱头中的主要化学成分之一，又称番红花素、西红花酸、反式藏花酸。藏红花酸具有抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗高血压等药理活性。藏红花酸极难溶于水，在除吡啶和与吡啶相似的有机碱以外的常用有机溶剂中溶解度也极差，导致藏红花酸体内吸收差，口服生物利用度低，制剂开发难度高。目前国内外对于藏红花酸的研究基本还处在起步阶段，为了提高藏红花酸的溶解度和生物利用度，本文制备了藏红花酸固体分散体，并对其体外释放及大鼠体内药动学进行研究。为了进一步提高生物利用度，减少给药次数，本文在固体分散体的基础上制备了藏红花酸固体分散缓释片，并对其体外释放及Beagle犬体内生物利用度进行研究。本论文共分为以下五部分。 第一部分综述 综述主要分为两部分:第一部分主要综述了难溶性天然药物增溶技术，包括制各包合物技术、共晶技术、固体分散体技术、微粉化技术和纳米给药技术等;第二部分主要综述了国内外缓控释制剂的发展概况，主要包括骨架型制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型制剂等。 第二部分处方前研究 本部分建立了高效液相色谱法(HPLC)测定藏红花酸含量及溶出度并进行验证。测定了藏红花酸在不同介质中的平衡溶解度，结果表明藏红花酸难溶于水、0.1％ SDS溶液、0.1 mol·L-1HCL溶液和pH5.0 PBS溶液，在pH7.4 PBS溶液中溶解度较大。考察了藏红花酸原料药和固体分散体在水、0.1％ SDS水溶液、0.1mol·L-1 HCL溶液、pH7.4 PBS溶液四种介质中的体外溶出度测定，并根据释放结果选择了水作为溶出介质。 第三部分藏红花酸固体分散体的制备、表征及大鼠体内药动学研究 本文考察了藏红花酸固体分散体制备工艺，分别使用了三种不同的载体材料（PVPK30、PEG6000和F68），采用溶剂法和熔融法制备藏红花酸固体分散体，并通过体外溶出度测定选择最佳制备工艺，即使用溶剂法制备藏红花酸固体分散体。确定最佳制备工艺后，对PVPK30和磷脂进行单因素考察，结果表明，磷脂对藏红花无明显的增溶作用，最终确定最佳处方中藏红花酸和PVPK30的用量(1∶4)。通过平衡溶解度测定、体外溶出度测定、休止角测定和差示量热扫描(DSC)测定对最佳处方进行表征，结果表明藏红花酸固体分散体(1∶4)体外释药较原料药有明显的增大，DSC结果表明藏红花酸以无定形状态在载体材料中高度分散，固体分散体制备成功。为了进一步评价藏红花酸固体分散体体内药动学特征，建立了高效液相色谱法(HPLC)测定藏红花酸原料药和固体分散体经大鼠灌胃给药后体内血药浓度。以藏红花酸原料药为对照，测定固体分散体经大鼠灌胃给药后体内血药浓度。实验结果表明，藏红花酸原料药与固体分散体的血药浓度曲线下面积AUC0-24分别为29.60和47.71（μg·h·mL-1）、最大血药浓度Cmax分别为3.70和18.29（μg·mL-1）、达峰时间Tmax分别为2和0.5(h)，固体分散体相对于原料药的平均相对生物利用度为161.18％。 第四部分藏红花酸固体分散缓释片的制备及质量评价 本部分以羟丙甲基纤维素(HPMC)作为水凝胶缓释骨架材料制备藏红花酸固体分散体(1∶4)缓释片。通过单因素实验，确定了使用HPMC-K4M和HPMC-K15M(6∶4)作为缓释骨架材料，MCC作为填充剂。通过对HPMC用量、MCC用量和压力进行正交设计，确定了缓释片的最佳处方。为了减少缓释片的吸湿性、增加稳定性，使用欧巴代对缓释片进行包衣，并对溶解欧巴代的溶剂浓度和包衣增重进行考察，确定了最佳包衣处方。包衣后药物吸湿性减少，包衣对药物的释放没有明显影响。对缓释片进行质量评价，结果表明药物含量为98.02％，制备昀藏红花酸固体分散缓释片昀性状、重量差异、脆碎度、硬度等均符合相关规定，缓释片在2、6、12、24h的释放度分别为8％、22％、27％、34％，制备的藏红花酸固体分散缓释片体外具有较好的缓释效果。藏红花酸释药模型拟合结果表明，药物体外释放符合Higuchi模型。释药机制研究结果表明藏红花酸缓释片的释药过程为骨架溶蚀过程，同时伴有少量扩散。 第五部分藏红花酸固体分散缓释片Beagle犬体内药动学研究 本部分建立了高效液相色谱法(HPLC)测定藏红花酸原料药、固体分散体和缓释片经Beagle口服后不同时间点的血浆药物浓度。实验结果表明，原料药、固体分散体和缓释片的血药浓度曲线下面积AUC0-24分别为33.74、39.64和86.06（μg·h mL-1），最大血药浓度Cmax分别为3.79、10.95和11.05（μg·mL-1），达峰时间Tmax分别为2、0.5和4(h)，缓释片对于原料药和固体分散体的平均相对生物利用度分别为255.07％、217.10％。对藏红花酸固体分散缓释片进行体内外相关性评价，结果表明其具有体内外相关性（r=0.9783）。