内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强；4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。