与正常细胞相比,各种类型的肿瘤细胞产生更高水平的活性氧（ROS）,并依赖其抗氧化系统努力清除过多的ROS,以维持促肿瘤发生的信号和抗凋亡。一旦肿瘤细胞不能维持ROS平衡,抗肿瘤信号通路就会被激活,导致氧化应激诱导的肿瘤细胞死亡。铁对于细胞生长和体内稳态的维持至关重要,但它对细胞和组织有潜在的毒性。铁和ROS在细胞死亡中的作用一直存在争议。因此,研究铁和ROS如何导致细胞死亡,以及是否可以被用于肿瘤治疗很有意义。细胞焦亡是新近发现的一种程序性死亡方式,由包括GSDMD、GSDME在内的gasdermin家族蛋白介导。在前期研究中,我们已经证明在黑色素瘤细胞中,铁激活ROS信号,诱导Tom20依赖的GSDME介导的细胞焦亡。但Tom20如何响应ROS信号并激活下游的caspase,以及铁和ROS诱导药物联用能否用于治疗黑色素瘤尚不清楚。本文首先对黑色素瘤细胞A375中响应铁和ROS诱导药物刺激的线粒体膜蛋白Tom20进行分析,发现被铁激活的ROS氧化Tom20蛋白的半胱氨酸残基,导致Tom20寡聚,使Tom20与Bcl-2家族蛋白Bax相互作用明显增强,由此促进Bax的线粒体定位,诱导细胞色素C释放到胞浆,激活下游的caspase-9和caspase-3,最终剪切GSDME,诱导细胞焦亡。随后,我们建立了裸鼠皮下移植瘤模型和肺转移模型,验证了铁和ROS诱导药物联用确实能够抑制黑色素瘤的生长和转移,并且这种抑制效果是GSDME依赖的,在实验组移植瘤组织中也能够检测到GSDME剪切。由于GSDME介导的细胞焦亡被认为是化疗药物毒副作用的来源之一,我们以传统化疗药物为阳性对照,检测铁和ROS诱导药物联用是否会引起小鼠的不良反应,结果显示,小鼠的体重、脾重和肠道等指标正常,表明铁和ROS诱导药物联合治疗对小鼠没有明显的毒副作用。综上,本研究不仅证明了铁激活的ROS可以通过Tom20-Bax-caspase-GSDME通路诱导黑色素瘤细胞焦亡,还发现了铁可作为临床药物的增敏剂,通过诱导焦亡有效抑制黑色素瘤生长和转移。这对于治疗黑色素瘤具有参考意义。