1.本文目的没食子酸甲酯,是我国自主研发的治疗肝炎的药物联苯双酯的中间体。此外,没食子酸甲酯本身也具有很大的药物开发潜力。没食子酸丙酯的医药商品名叫棓丙酯,在临床上广泛用于缺血性脑血管病、冠心病、心绞痛等患者,是较有前途的一种药物。1996年美国FDA对药物生产部门提出必须提供新药的溶解性、颗粒尺寸、晶形等详细数据的要求。但没食子酸甲酯及没食子酸丙酯在多种溶剂中的溶解度数据在国内外无详细记载,且结晶工艺研究尚未涉及。因此,开展固液相平衡及结晶工艺研究对促进没食子酸甲酯及没食子酸丙酯在药物方面的开发和利用是非常有价值的。本课题主要进行了没食子酸甲酯与没食子酸丙酯的固液相平衡及没食子酸甲酯的结晶工艺研究。2.实验方法(1)以没食子酸甲酯和没食子酸丙酯为研究对象,采用X射线衍射法(XRD)对这两种目标物质溶解前和溶解后的分子结构进行表征;采用差示扫描量热法(DSC)获得这两种目标物质的熔点值(Tm)和熔化焓值(△fusH)。(2)测定对香豆酸在乙醇溶剂中、不同温度下的溶解度,根据对香豆酸溶解度的本实验测定值和文献发表值之间的相对偏差(RD)来验证固液相平衡测定的实验装置和实验方法的可靠性。(3)采用静态平衡法下的重量分析法测定没食子酸甲酯和没食子酸丙酯在9种有机纯溶剂和9个不同浓度配比下的混合溶剂中的溶解度。涉及的溶液体系包括:没食子酸甲酯-甲醇、没食子酸甲酯-乙醇、没食子酸甲酯-正丙醇、没食子酸甲酯-异丙醇、没食子酸甲酯-正丁醇、没食子酸甲酯-异丁醇、没食子酸甲酯-丙酮、没食子酸甲酯-乙酸甲酯、没食子酸甲酯-乙酸乙酯、没食子酸丙酯-甲醇、没食子酸丙酯-乙醇、没食子酸丙酯-正丙醇、没食子酸丙酯-异丙醇、没食子酸丙酯-正丁醇、没食子酸丙酯-异丁醇、没食子酸丙酯-丙酮、没食子酸丙酯-乙酸甲酯、没食子酸丙酯-乙酸乙酯、没食子酸甲酯-乙醇+正丙醇、没食子酸丙酯-乙醇+正丙醇。(4)利用范特霍夫方程(Van’t Hoff)计算没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的溶解熵、溶解焓、相对熵贡献以及相对焓贡献等溶解热力学数据,从而对这两种目标物质进行溶解热力学分析。(5)分别采用Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、非随机两流体模型(NRTL)及威尔逊方程(Wilson)等5种数学模型对没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的摩尔溶解度的实验值进行关联拟合;根据摩尔溶解度的实验值和拟合值之间的平均相对偏差值(RAD)来评估没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的最佳关联拟合和溶解度预测模型。(6)在固液相平衡研究的基础上,通过控制单一变量法对没食子酸甲酯进一步展开冷却结晶工艺研究,分别考察终点温度、搅拌速率、冷却速率、养晶时间、过饱和度等因素对没食子酸甲酯结晶产品的影响。3.实验结果(1)目标物质的表征实验中,没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的XRD图显示溶解前和溶解后的峰位对应整齐,说明分子结构相同,可判断溶解前和溶解后是相同物质。没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的熔点分别为477.10 K和421.94 K,熔化焓分别为35828.22 J/mol和22355.27 J/mol。熔点和熔化焓的值可用于后续数学模型关联研究中。(2)对香豆酸溶解度的本实验测定值和文献发表值之间的RD结果显示,RD值均在1.5%以内,且大部分在1%以下,表明固液相平衡测定中所用的实验装置和实验方法是可靠的。(3)没食子酸甲酯在纯溶剂和乙醇+正丙醇混合溶剂中的溶解度均随着实验温度的升高而增大。该结果为没食子酸甲酯在结晶工艺研究中选择冷却结晶的结晶方式提供了理论依据。在相同温度下,没食子酸甲酯在9种纯溶剂中的溶解度大小顺序为:丙酮>甲醇>乙醇>异丙醇>正丙醇>正丁醇>乙酸甲酯>乙酸乙酯>异丁醇。没食子酸甲酯在乙醇+正丙醇混合溶剂中的溶解度随着乙醇的质量分数的增大而增大。该结果为没食子酸甲酯在结晶工艺研究中结晶溶剂的选择及过饱和度的计算等提供了理论依据和数据支持。没食子酸丙酯在纯溶剂和乙醇+正丙醇混合溶剂中的溶解度均随着实验温度的升高而增大。在相同温度下,没食子酸丙酯在9种纯溶剂中的溶解度大小顺序大致为:丙酮>正丙醇>异丙醇>乙酸甲酯>正丁醇>甲醇>乙酸乙酯>异丁醇>乙醇。没食子酸丙酯在乙醇+正丙醇混合溶剂中的溶解度随着乙醇的质量分数的增大而减小。(4)没食子酸甲酯及没食子酸丙酯无论是溶解在9种不同的有机纯溶剂中,还是溶解在不同浓度配比的乙醇+正丙醇混合溶剂中,其相对焓贡献值始终大于相对熵贡献值,说明二者的溶解过程均为焓驱动过程。且溶解过程中的溶解焓和溶解熵均为正值,说明该过程为吸热熵增过程。(5)在没食子酸甲酯-纯溶剂物系中,5种数学模型的RAD值几乎都在1%以内,说明整体来讲这5种数学模型对没食子酸甲酯在纯溶剂中的摩尔溶解度实验数据都具有良好的关联拟合效果。Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型的RAD的平均值分别为0.35%,0.59%,0.43%,0.55%和0.58%,这5种数学模型关联拟合效果从优至劣的排序为:Apelblat方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型、Van’t Hoff方程。在没食子酸甲酯-混合溶剂物系中,5种数学模型的RAD值都在3%以内,大多在2%以内,说明整体来讲这5种数学模型对没食子酸甲酯在混合溶剂中的摩尔溶解度实验数据都具有良好的关联拟合效果。Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型的RAD的平均值分别为0.09%,1.1 1%,0.86%,1.48%和2.03%,这5种数学模型关联拟合效果从优至劣的排序为:Apelblat方程、λh方程、Van’t Hoff方程、NRTL模型、Wilson模型。在没食子酸丙酯-纯溶剂物系中,5种数学模型的RAD值几乎都在1%以内,说明整体来讲这5种数学模型对没食子酸丙酯在纯溶剂中的摩尔溶解度实验数据都具有良好的关联拟合效果。Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型的RAD的平均值分别为0.14%,0.34%,0.35%,0.66%和0.62%,这5种数学模型关联拟合效果从优至劣的排序为:Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、Wilson模型、NRTL模型。在没食子酸丙酯-混合溶剂物系中,5种数学模型的RAD值都在1%以内,说明整体来讲这5种数学模型对没食子酸丙酯在混合溶剂中的摩尔溶解度实验数据都具有良好的关联拟合效果。Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型的RAD的平均值分别为0.17%,0.25%,0.27%,0.57%和0.52%,这5种数学模型关联拟合效果从优至劣的排序为:Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、Wilson模型、NRTL模型。(6)在没食子酸甲酯的结晶工艺研究中,根据所得晶体的外形以及晶体的粒度分布情况,最终确定的较佳工艺条件为:终点温度为10℃、搅拌速率为130 rpm/min、冷却速率为0.4℃/min、养晶时间为90min、过饱和度为S=1.08。4.本文结论(1)没食子酸甲酯和没食子酸丙酯在纯溶剂和乙醇+正丙醇混合溶剂中的溶解度均随着温度的升高而增大,其溶解过程均为焓驱动和吸热熵增过程。(2)Apelblat方程、Van’t Hoff方程、λh方程、NRTL模型、Wilson模型对没食子酸甲酯和没食子酸丙酯在溶剂中的溶解度均具有良好的关联拟合效果。但是,Apelblat方程是没食子酸甲酯和没食子酸丙酯的最佳关联拟合和溶解度预测模型。(3)没食子酸甲酯的较佳结晶工艺条件为:终点温度为10℃、搅拌速率为130 rpm/min、冷却速率为0.4 ℃/min、养晶时间为90 min、过饱和度为S=1.08。