大麻素受体CB1和CB2同属于GPCR家族,在体内分布广泛。CB1主要分布在中枢神经系统,而CB2主要分布在外周。研究表明,CB2作为药物靶点因无中枢神经副作用而备受青睐,其具有重要的体内作用,与炎症和肿瘤的发生与发展相关。目前,尽管多个CB2配体处于临床研究阶段,仍未有相应药物上市。因此,CB2选择性配体的研究具有重要的意义,特别是CB2激动剂的研究。虽然CB2配体种类繁多,但是理化性质并不理想,特别是脂溶性过高(CLogP>5)而导致药代动力学性质不佳,不利于免疫系统作用。因而,设计及优化活性高,选择性强,且具备良好成药性的配体尤为重要。油水分配系数LogP和分子对接模拟受体-配体相互作用模式是非常重要的信息,对于设计具有较好ADME的CB2选择性激动剂具有针对性的指导意义。本论文首先运用HPLC方法测定实验室前期发展的活性良好CB2激动剂的LogP值,结果显示化合物的LogP值在3～4之间,并与XLogP预测值CLogP基本一致,表明前期研发CB2激动剂,降低脂溶性的策略合理可行。同时,与其他课题组合作,基于前期建立的CB2结构模型,运用柔性分子对接的方法,模拟良好活性CB2配体与受体相互作用模式,预测与关键氨基酸的分子作用类型,理解构效关系。作为主要参与者,上述研究结果分别发表于Eur.J.Med.Chem.和J.Med.Chem.,对论文的发表作出了重要贡献。同时,这些研究也为进一步研发较低脂溶性CB2配体提供了理论依据。为进一步研发低脂溶性(1<LogP<3)并具有良好生物活性和选择性的CB2激动剂,论文基于上述研究结果,运用药物设计的基本原理和方法,结合药物化学知识,通过骨架迁越和电子等排交换,在前期研发CB2选择性配体的基础上,根据分子模拟预测模型,设计分子与CB2关键残基W258与F117侧链存在平行的π-π相互作用作为激动剂而非拮抗剂。同时,在不影响与CB2关键分子间相互作用而引入亲水基团,并以XLogP预测的CLogP进一步指导化合物的设计,提高分子水溶性,降低油水分配系数LogP。论文对先导化合物进行结构改造及优化,合成得到了包括喹喔啉,嘧啶二酮,和喹唑啉二酮三种母核衍生物,共计40个新结构化合物。这些新化合物针对CB1和CB2的生物活性正在国家新药筛选中心进行中。