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目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的中枢神经系统变性疾病,是目前为止老年人中最常见的痴呆类型。临床上主要以进行性加重的记忆减低、认知功能障碍以及行为和人格的异常改变。组织病理学中表现为大量神经元及突触的丢失,细胞外β淀粉样斑块的形成以及内源性神经纤维缠结的形成。近年来随着人口老龄化的增加,AD的患病率不断增加,已严重影响老年人的日常生活及身心健康,同时给患者家庭及社会带来了巨大的经济负担和严重的精神心里负担。精神分裂症断裂基因1(disrupted-in-schizophrenia-1,DISC1)被认为是精神分裂症的主要易感因素之一,同时也被认为是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的加工以及Aβ的产生过程的重要参与成分之一。近年来大型的全基因组关联研究已证实DISC1与迟发型阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)的发病有关。本研究旨在阐明DISC1基因与中国北方汉族人群LOAD的相关性。方法:采用病例对照研究方法,收集978例LOAD病例组患者和1340例对照组成员(病例组与对照组年龄、性别相匹配,均为中国北方汉族人群)。LOAD的诊断由至少2名神经科专家依据NINCDS/ADRDA(National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke–Alzheimer Disease and Related Disorders Association)的诊断标准来诊断。采用SNPscanTM多重SNP分型技术,对DISC1基因的三个非同义突变体rs3738401,rs6675281和rs821616进行基因分型,应用卡方检验、student-t检验、皮尔森卡方检验或Fisher确切概率法和多重因素Logistic回归分析分析其与LOAD的相关性。结果:LOAD的病例组与对照组在性别(P=0.078)以及年龄(P=0.196)方面无统计学意义。而对于简明精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)和载脂蛋白Eε4(apolipoprotein Eε4,APOEε4)来说,则存在显著的差异。MMSE的病例组(11.98±6.204)明显低于对照组(28.48±1.087,P<0.001),APOEε4则是LOAD的危险因素之一(P<0.001)。通过对三种非同义突变体样本数据的分析,显示rs6675281与LOAD有密切的相关性(基因型P<0.001,等位基因P<0.001)。研究还发现rs821616的基因型(P=0.006)对LOAD的发病有统计学意义,而其等位基因频率(P=0.665)并未显示与LOAD的关系。未发现rs3738401与LOAD的关系(基因型P=0.128,等位基因P=0.085)。经多重因素Logistic回归分析去除混杂因素(年龄、性别、APOEε4)的影响后,在rs6675281显性模型中显示该位点的最小等位基因T是LOAD的一个危险因素(OR=7.039,95%CI=2.366-20.939,P<0.001,PFDR=0.001)。进一步将样本按APOEε4分层后,在非APOEε4组中,rs6675281的显性模型(OR=6.594,95%CI=2.194-19.819,P=0.001,PFDR=0.004)增加了LOAD的发病风险。对于s3738401和rs821616的任何基因模型在除去混杂因素经过假阳性率矫正后,发现该两个基因的位点对于LOAD的发病没有任何影响。进一步将样本按APOEε4层后,在APOEε4组和非APOEε4组中,任何基因模型中都没有显示此两个基因位点对与LOAD的影响。结论:我们的研究发现,在中国北方汉族人群中,DISC1的基因位点rs6675281与迟发型阿尔茨海默病的发病有关。进一步的在不同地区不同种族及更大量样本中进行DISC1基因与LOAD发病风险的研究,可以探索出更多DISC1基因位点与LOAD的关系,为AD的发病机制及治疗提供新的治疗方向。