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目的帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是第二常见的神经退行性疾病,除典型运动症状外,大部分患者会出现便秘、胃排空障碍等胃肠道非运动症状。近年来,众多研究发现PD患者胃肠道组织中存在α-突触核蛋白（α-Synuclein,α-Syn）病理改变、肠道炎症表现及肠道菌群变化等,而炎症性肠病也被认为与PD在遗传学和流行病学上有紧密联系。因此,胃肠道在PD的发病和进展过程中起着重要角色,但其潜在机制尚不清楚。本研究拟深入探讨PD胃肠道功能障碍症状与疾病进展的关系,同时从遗传学和血清学角度进一步分析炎症性肠病与PD的关联,以期揭示PD胃肠道功能障碍的影响因素,寻找PD早期诊断的潜在生物标志物,为探讨胃肠道在PD发生发展中的作用提供新的思路。内容和方法:实验一:对帕金森病进展标志物倡议（Parkinson Progression Marker Initiative,PPMI）数据库中414名初诊PD患者基线和随访数据进行分析,通过混合线性模型分别分析了 PD患者胃肠道功能障碍症状与运动症状进展、疾病分级进展、运动并发症的关系;比较了不同胃肠道症状负担的PD患者纹状体多巴胺转运体丢失程度,以及脑脊液蛋白水平的差异。实验二:对PPMI数据库中PD队列和正常对照（healthy control,HC）队列的全基因组测序数据进行质控,筛选出炎症性肠病相关基因IL23R和NOD2的20个单核苷酸多态性（Single-nucleotidepolymorphisms,SNPs）,分析比较这些SNPs在PD和HC中出现频率的差异,寻找可能与PD易感性相关的位点;此外,我们还分析了 PD和HC队列中20个SNPs与胃肠道症状的相关性,以及与PD疾病进展的关系。实验三:在浙江大学医学院附属第二医院神经内科招募PD患者、特发性震颤（essential tremor,ET）患者和HC,采集人口学信息,进行临床评估,检测炎症性肠病相关的血清学抗体,分别比较抗体阳性率及浓度在三组间的差异;针对在PD患者中显著升高的血清抗酿酒酵母菌抗体,进一步评估其诊断PD的准确度,分析其与PD胃肠道非运动症状和疾病严重程度的相关性。研究结果:实验一:PD胃肠道功能障碍症状与疾病进展的关系研究首先,我们发现PD患者胃肠道功能障碍症状与运动症状进展具有显著正相关,出现更多胃肠道症状的PD患者运动症状评分增加更快,疾病分级进展更快,且左旋多巴每日等效剂量需求更多。其次,运动并发症是PD中晚期常见的症状,预示着药物治疗的效果减弱和疾病的发展。我们分析了 PD胃肠道症状与运动并发症发生的关系,发现存在更多胃肠道症状的PD患者更早出现运动并发症。与临床表型相一致,我们还发现PD患者胃肠道负担与纹状体多巴胺转运体丢失存在显著正相关,出现更多胃肠道症状的PD患者其尾状核和壳核的多巴胺转运体摄取值减少更快。另外,本研究还发现PD患者胃肠道功能障碍症状与基线脑脊液Aβ1-42浓度相关,而与脑脊液α-Syn、Tau和p-Tau浓度无明显相关性。实验二:炎症性肠病相关基因单核苷酸多态性与PD关系研究我们筛选出14个IL23R基因的SNPs和6个NOD2基因的SNPs,比较了这些SNPs在PD和HC队列出现频率的差异。我们发现IL23R基因的rs10889667 A在PD中出现频率显著高于HC,可能是PD发病的风险位点。进一步分析这些SNPs与PD患者胃肠道等自主神经功能障碍的关系时,我们发现IL23R基因rs 10889667、rs72676073和NOD2基因rs8061960与PD患者胃肠道自主神经功能障碍及其他子项分别有显著相关性,而该效应在HC队列中并未发现。此外,所有20个SNPs与PD运动症状和疾病分级进展并无明显相关性。实验三:血清抗酿酒酵母菌抗体作为PD早期诊断的潜在生物标志物研究本章节研究发现早期PD患者中血清抗酿酒酵母菌抗体IgG和IgA水平较ET患者和HC显著升高,且该抗体水平与年龄呈显著正相关。校正年龄和性别后,我们发现血清抗酿酒酵母菌抗体IgG、IgA水平以及两者通过逻辑回归生成的复合指标均可显著区分PD患者和HC、PD患者和ET患者（曲线下面积约0.75）。进一步分析该抗体水平与临床参数的关系,我们发现与无便秘症状的PD患者相比,出现便秘症状的PD患者血清抗酿酒酵母菌抗体IgG水平显著升高,但IgA水平在两个亚组间无明显差异。此外,PD患者血清抗酿酒酵母菌抗体IgA水平与统一帕金森病评定量表第二部分（unified Parkinson’sdisease rating scale-Ⅱ,UPDRS-Ⅱ）评分显著相关。结论:本研究从症状学、遗传学和血清标志物等多维度全面探究了胃肠道功能障碍与PD的关系。我们首先发现了胃肠道功能障碍是PD疾病进展的风险因素。结合目前关于PD病理可能起源于肠神经系统的假说,本研究结果进一步证实了胃肠道在PD疾病进展中的作用,对于理解PD的病理生理机制提供了新的思路,未来靶向PD患者胃肠道功能障碍的治疗手段或可成为潜在的靶点。随后,本研究首次发现了 IBD相关基因IL23R及NOD2的单核苷酸多态性可能是PD发病和胃肠道功能障碍的风险因素,进一步证实了 IBD与PD之间的紧密联系,为理解PD的发病机制提供了更多信息。另一方面,目前PD的诊断主要依靠临床典型的运动症状和体征,寻找疾病早期诊断的潜在生物标志物,是目前临床所面临的一大挑战。本研究首次从胃肠道出发寻求PD相关血清学生物标志物,并发现了血清抗酿酒酵母菌抗体在PD患者中显著升高,可能可以成为早期诊断的潜在生物标志物,为将来研究提供了新的思路。