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研究背景：动脉粥样硬化性腹主动脉瘤(AAA)是老龄化社会的常见病,动脉瘤破裂后,死亡率高,是60岁以上人群死亡的主要原因之一。炎症反应是其主要发病机制之一,其中T淋巴细胞浸润、分化作用重要,但具体调控机制尚待明确。泛素-蛋白酶体系统(UPS)在调节炎症反应中发挥重要作用,可通过激活NF-κB信号通路促进组织炎症反应,但蛋白酶体是否通过激活NF-κB促进AAA形成尚无报导。免疫蛋白酶体对T细胞分化、炎性因子分泌等过程具有重要调节作用,以p5i亚单位作用为主,但p5i是否参与AAA形成,目前尚无报导。目的：明确蛋白酶体及其免疫亚单位β5i在AAA形成中的作用及调节机制。实验方法：收集AAA患者及正常人腹主动脉组织,同时通过对雄性ApoE-/-小鼠皮下埋植血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)缓释泵(1,000 ng/min/kg)复制AAA动物模型。试剂盒测定蛋白酶体糜蛋白酶活性。采用免疫染色、Western Blot方法分析β5i在腹主动脉组织中表达水平。通过低剂量硼替佐米(Bortezomib, BTZ) (50μg/kg, i.p,每3日1次)部分抑制蛋白酶体活性,实验分为4组：假手术组(Sham),假手术给药组(BTZ),Ang Ⅱ灌注组(Ang Ⅱ),血管紧张素Ⅱ灌注+给药组(Ang Ⅱ+BTZ)。进一步采用PR-957(又称ONX 0914,10mg/kg, s.c,隔日1次)抑制p5i活性,实验分为4组：假手术组(Sham),假手术给药组(PR-957), Ang Ⅱ灌注组(AngⅡ), Ang Ⅱ灌注+给药组(Ang Ⅱ+PR-957)。大体取材计算腹主动脉平均直径、发生率、动脉瘤分型。通过H&E染色、Masson染色和Gomori’s醛品红法染色观察各组小鼠炎症反应和血管重塑情况。通过免疫染色、流式细胞分析技术明确炎症细胞浸润情况(包括巨噬细胞和CD3+T细胞)；通过免疫染色、qPCR分析明确各组小鼠动脉壁内炎症细胞亚型分泌细胞因子变化；通过免疫荧光染色a-SMA,并与末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)共染色确定主动脉壁内血管平滑细胞(VSMC)凋亡情况；通过Western Blot等检测组织中炎症反应及相关信号通路变化；通过明胶酶谱法检测主动脉组织内基质金属蛋白酶(MMPs)的活性变化。结果：1、低剂量BTZ可有效抑制Ang Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠AAA的发生发展；2、BTZ可减轻腹主动脉组织炎症反应,减少组织中CD3+T淋巴细胞的数目；3、BTZ可减少Ang Ⅱ诱导的NF-κB信号通路激活及下游ICAM-1的表达；4、人及ApoE-/-小鼠AAA组织中免疫亚单位β5i表达及活性均增加；5、PR-957可有效抑制ApoE-/-小鼠组织中β5i的表达,并降低Ang Ⅱ诱导ApoE-/-小鼠AAA的发生率及严重程度；6、PR-957可有效抑制Ang Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉炎症反应及血管重塑；7、PR-957可减少组织中CD3+T淋巴细胞的数目,并抑制其向辅助型T淋巴细胞(Helper T cell, Th)和细胞毒性T细胞(Cytotoxic T cell, Tc)细胞分化；8、p5i高表达可通过促进主动脉壁辅助型T淋巴细胞17 (Helper T cell 17, Th17)细胞分化,同时抑制调节型细胞(Regular T cell, Treg)细胞分化,促进AAA形成：9、PR-957可抑制组织VSMC凋亡,同时抑制组织MMPs活化。结论：本研究表明蛋白酶体激活通过活化NF-κB信号通路促进炎症细胞在血管壁的黏附聚集促进AAA形成。进一步研究表明免疫蛋白酶体亚单位β5i的活化促进AAA形成,主要通过调节组织内特定炎性细胞分化。通过本研究,初步明确了固有蛋白酶体及p5i参与AAA发生的病理生理机制,为药物治疗AAA提供新的参考靶点。