随着社会经济的快速发展,人均寿命大幅提高,但癌症仍是现今威胁生命健康的头号杀手之一。因此,世界范围内针对癌症高效治疗的研究仍广受关注。众所周知,癌症是机体部分细胞不受控制的异常生长所致,其局域微环境与正常组织显著不同,因此,针对肿瘤特殊微环境的治疗研究对于高效治疗癌症具有重要意义。化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy,CDT）作为一种新兴的肿瘤特异性治疗技术,通过芬顿/类芬顿反应,在肿瘤内原位产生具有治疗活性的羟基自由基（·OH）,进而杀死肿瘤细胞。该疗法充分结合肿瘤微环境的特殊性与纳米材料的多功能性,展现出广阔的发展前景,但芬顿/类芬顿反应发生所需的酸性p H是限制CDT疗效的主要原因之一。为了提高该反应的催化效率,增强CDT抗肿瘤疗效,本论文聚焦于肿瘤酸性微环境的调控和材料功能的设计,通过构建多种调节肿瘤微环境的纳米制剂增强化学动力学治疗,突破p H对原位芬顿/类芬顿反应的限制,最终实现对肿瘤的生长抑制和抗侵袭转移治疗。具体的研究内容如下:1.重塑肿瘤酸中毒的非晶铁基功能纳米材料用于增强化学动力学疗法研究:芬顿反应·OH的生成效率具有反应环境p H依赖性,而肿瘤细胞外酸性（p He～6.5）和细胞内碱性（p Hi～7.2）的p H特征,不利于细胞内芬顿反应的发生,严重制约了CDT的治疗效果。本章构建了负载碳酸酐酶CA IX抑制剂（CAI）的非晶态铁纳米颗粒（AFe NPs@CAI）。CAI可有效抑制癌细胞中过表达的CA IX,阻止细胞外CO2和H2O生成H+和HCO3-的反应,减少HCO3-进入细胞内中和H+,从而导致细胞内H+积累,p Hi降低,重塑细胞酸中毒,进而加速以AFe NPs为催化剂的细胞内芬顿反应,实现自增强CDT。此外,细胞外H+浓度的降低,还高效阻止了肿瘤细胞外基质的酸性降解过程,从而一定程度上抑制了肿瘤细胞侵袭和转移的发生。总之,该功能纳米材料介导的肿瘤特异性抗肿瘤疗法不仅提出重塑肿瘤酸中毒微环境的新策略,并为显著提高CDT的疗效提供了新范例。2.氢离子纳米供体用于增强化学动力学疗法和抑制肿瘤转移的研究:肿瘤细胞内芬顿反应效率受限于肿瘤细胞内p H相对较高的弱酸性微环境,降低p H是提高CDT疗效的关键。光酸分子（PA）是一种紫外可见光响应的H+供体,可有效释放H+,降低环境p H,有望调节肿瘤微环境的酸性,提高CDT的疗效。本章构建了一种新型的H+纳米供体UCNP@MIL-88B@PA（UMP）,以上转换发光纳米颗粒（UCNPs）为功能内核,金属有机框架MIL-88B为外壳层,并将PA担载于MIL-88B内,可有效递送PA至肿瘤部位。在近红外光照辐射下,UCNPs上转换发射的紫外可见光激发PA释放H+,使肿瘤细胞内H+累积,从而加速MIL-88B中铁基芬顿反应,提高·OH的产量,展现出良好的肿瘤治疗效果。值得注意的是,H+浓度的增加导致细胞内肌动蛋白切割蛋白（cofilin）质子化,活性降低进一步抑制F-actin肌动蛋白聚合,影响细胞伪足的形状与功能,从而显著降低了肿瘤细胞的侵袭和转移进程。综上所述,该响应释放H+的功能纳米颗粒通过调控肿瘤p H增强CDT疗效,展现出良好的肿瘤抑制效果,并进一步通过调控H+影响细胞运动能力相关的伪足的功能和活性,有效降低肿瘤细胞的运动能力,抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移进程,进而扩展了生物医学材料的应用范围和研究思路。3.非p H依赖的非均相芬顿催化剂用于化学动力学疗法的研究:均相芬顿催化反应效率受p H的调控,且反应产物氢氧化铁沉淀可进一步限制·OH的产率。为了突破肿瘤微环境p H对芬顿催化效率的限制,本章设计合成了Cu5Fe S4纳米颗粒,其具有宽p H适应性的芬顿/类芬顿催化反应能力,可在中性和弱酸性环境中高效催化H2O2分解生成·OH。体外细胞实验和活体动物抗癌实验均展现出良好的肿瘤生长抑制效果。该宽p H适应的纳米催化剂,克服了传统均相催化剂对低p H的强依赖性,显著提高了化学动力学疗法的疗效,扩展了非均相催化剂在生物医药领域的应用。