【摘 要】
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阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)造成语言能力、记忆能力等独立生存技能逐步丧失,其缓慢的发病过程对于个体和社会都是沉重的负担。然而,人类仍无法全面理解AD的发病机制,且对于AD的诊断和治疗还没有有效、安全的手段。随着测序技术飞速发展,多组学数据呈指数型增长,这给计算机方法高效、低成本地识别AD组学特征提供了机遇与挑战。针对AD组学特征的识别,展开组学数据相关方法的研究将协
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阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)造成语言能力、记忆能力等独立生存技能逐步丧失,其缓慢的发病过程对于个体和社会都是沉重的负担。然而,人类仍无法全面理解AD的发病机制,且对于AD的诊断和治疗还没有有效、安全的手段。随着测序技术飞速发展,多组学数据呈指数型增长,这给计算机方法高效、低成本地识别AD组学特征提供了机遇与挑战。针对AD组学特征的识别,展开组学数据相关方法的研究将协助医疗人员提升诊断效率、降低治疗成本并为深入理解致病机理提供契机。本文围绕分子生物学的中心法则,研究计算方法,实现从识别AD相关的基因到影响基因表达的AD相关的小分子核糖核酸(MicroRNA,miRNA),再到基因表达产物——AD相关药物靶点,最后到生命体遗传物质表达的最终产物——AD相关的代谢物。通过对计算方法的研究,探究这些AD组学特征对AD的潜在作用和关联关系,从而揭示发病机理,对临床诊治方法提供重要支撑。本文的主要研究内容包括:(1)研究基于多组学数据的AD相关基因识别方法。通过将多组全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS)数据中突变位点的效应量融合,并将GWAS数据与多组转录组数据相结合,研究面向AD相关基因的多组学数据整合算法,从而能够充分利用多组GWAS数据和转录组数据揭示AD的遗传致病因素。为了验证方法的有效性,通过文献中的生物实验对识别出的AD相关基因进行了验证,实验结果表明该方法可以有效地识别突变位点造成的基因表达差异对AD的影响。(2)研究基于转录组学数据的AD相关miRNA识别方法。通过构建基因与miRNA互作网络并对miRNA特征进行分类,研究面向AD相关miRNA识别的半监督分类算法,从而能够提取网络关联关系低维特征,并规避反例样本集难以获取的问题,实现高精度地AD相关miRNA识别。将该方法所得的结果与多种同类算法进行比较,实验结果显示该方法效果最优,可以有效地利用miRNA与基因互作的信息识别miRNA在AD中的调控作用。他人的生物实验也验证了AD相关miRNA预测结果的正确性。(3)研究基于蛋白质组学数据的AD相关药物靶点互作识别方法。通过药物之间的相互作用、蛋白质之间的相互作用以及已知的药物与蛋白质互作信息构建药物与蛋白质对网络,研究面向AD相关药物靶点互作识别的图深度学习算法,从而能够在提取药物与蛋白质对中各自特征的同时,提取对与对之间的关联,实现高精度地药物靶点互作识别。将该方法与六种现存方法在两套独立数据集中进行对比,实验结果显示该方法精度最优,构建药物与蛋白质对网络可以有效地帮助识别药物与蛋白质的相互作用模式。此外,还将该方法扩展到药物靶点互作类型识别中,并取得了较高的分类精度。为了进一步验证结果的准确性,深入分析了AD的潜在靶点和药物,并通过公布文献的实际案例验证了预测结果。(4)研究基于代谢组学数据的AD相关代谢物识别方法。通过疾病的语义特征与疾病相关基因特征,研究面向AD相关代谢物识别的网络关联概率推断算法,从而能够通过疾病相似度推测代谢物相似度,并对AD相关代谢物的概率矩阵进行推导,实现高效的AD相关代谢物识别。将该方法与其他同类方法进行对比,实验结果表明该方法可以有效地利用疾病语义信息和基因功能相似度信息在代谢物网络中游走,提高识别精度。通过第三方生物实验验证了识别出的AD相关代谢物的准确性。
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