流化床作为集混合、制粒、干燥于一体的半连续化生产仪器,以其高效、快速的制粒特点受到制药行业的青睐,其关键质量属性（Critical quality attributes,CQAs）的测定多采用离线分析方法,无法即时的反映腔体中物料的真实状态和理化性质。这种质量控制方法滞后于生产过程,无法根据原辅料质量、环境等因素的变化及时调整流化床工艺参数,导致颗粒批间一致性差。近红外光谱分析技术（Near infrared spectroscopy,NIRS）作为最常见的过程分析技术（Process analysis technology,PAT）,被广泛用于实时监测制药生产过程中CQAs的变化。基于此,本文采用便携式近红外光谱仪,结合化学计量学方法和控制算法,对流化床制粒过程中的CQAs（水分、粒径、药物含量均匀性）进行在线监测和控制。力求从过程和工艺上保证产品质量,更好的反映和控制流化床制粒生产过程,实现“质量源于设计”（Quality by design,QbD）的生产理念。从而提升流化床制粒的质量分析与控制水平,形成一套智能质量控制关键技术,为整个固体制剂药物生产过程质量监控提供借鉴和技术手段。本文具体研究内容如下:（1）基于NIRS的流化床制粒过程活性成分含量预测研究本实验利用微型近红外光谱仪对活性成分（Active pharmaceutical ingredient,API）配方变化为75%-125%的流化床制粒干燥过程进行在线监测,结合化学计量学方法建立API预测模型。通过实验设计考察了配方因素对扩展迭代优化技术（Extended iterative optimization technology,EIOT）方法稳健性的影响,对比了新算法EIOT和经典算法偏最小二乘法（Partial least squares,PLS）对API含量的预测性能,实验结果表明EIOT方法预测性能优于PLS方法。通过在线预测,离线取样用HPLC方法测量API含量,验证了 EIOT方法预测的准确性。同时利用拉曼光谱成像技术检测了 API和其他辅料的成像分布,成像结果表明API在制成的颗粒上能够均匀的分布,进一步验证了 EIOT方法的准确性。（2）基于NIRS的流化床制粒过程智能控制可行性研究本实验通过实验设计,考察了工艺因素、配方因素,建立了水分和粒径PLS预测模型并验证了其稳健性。然后将建立好的模型用于在线监测流化床制粒过程,结合比例,积分,微分（Proportion integral differential,PID）控制算法对流化床制粒过程中水分含量进行负反馈控制。实验考察了两种控制方法（常值水分控制、梯度水分控制）的可行性。通过工程实验法,优化出了两种控制方式的最优的PID参数,并通过误差分析验证了该控制算法的可行性。（3）基于NIRS的流化床制粒过程控制模型稳健性研究本实验对比了“梯度水分控制制粒（Moisture gradient control granulation,MGCG）”、“常值水分控制制粒（Moisture constant control granulation,MCCG）”、“常规制粒（Regulargranulation,RG）”三种制粒方式的不同批次终点颗粒分布状态。通过检测三种方式终点颗粒相对粒径分布（Relative width,RW）和D10,D50,D90的相对标准偏差（Relative standard deviation,RSD）,证明了 MGCG 颗粒批间一致性优于MCCG和RG。对终点颗粒状态做主成分分析（Principal component analysis,PCA）也可以看出,水分控制制粒明显区分于常规制粒。通过进一步实验设计考查了关键影响因素（配方因素:粘合剂比例;工艺因素:温度,雾化压力）对MGCG的控制性能的影响。结果表明,水分实际值能够快速到达设定值,并且产生较小的超调量。同一控制条件的不同批次之间粒径D50变化曲线重复性较好,证明了该控制算法的稳健性。