高血压属于一种终生疾病,血压高患者必须每天服药。随着全球社会的不断发展,高血压症已经不仅仅是西方发达国家人们需要面临的挑战,而是全世界人民都需要克服的难题。例如,据中国疾病控制中心预测,到2015年,成年中国人高血压的患病率可能高达30%。因此,找到一类有效性和安全性都好的降血压药物是非常迫切和必要的。高血压药物大致经历了以下几个阶段:1960年代的利尿剂,1970年代的β受体阻滞剂,1980年代的血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子通道拮抗剂,1990年代的血管紧张素II受体阻断剂和近十年刚刚上市的肾素抑制剂。尽管如此,由于沙坦类药物现在仍然是临床上治疗高血压的一线药物,所以开发更有效更安全的血管紧张素II受体阻断剂依旧是非常有意义的工作。本课题组致力于寻找高效、低毒的抗高血压药物的研究已经有十余年的时间,根据我们对苯并咪唑类衍生物在医药化学领域的潜力的认识,我们研究的重点就是这个核心骨架。在已有的文献中,一些5-位和7-位取代的苯并咪唑类化合物表现出了很好的对血管紧张素II的拮抗活性,而在我们以前的工作中,6-取代酰胺和反转酰胺类苯并咪唑衍生物已经具备了不错的体外和体内生物活性。尤其是,刚刚经过急性毒性(LD50=12g/kg)、遗传毒性(阴性)和长期毒性实验(安全)的检验,4′-[4-甲基-2-丙基-1-H-苯并咪唑-N-(2-苯基乙基)-6-甲酰胺-1-基)甲基]-[1,1′-联苯基]-2-甲酸(芬娜沙坦)几乎没有任何毒性损害,这极大地鼓舞我们继续深入研究。另一方面,在医药工业的发展中,手性药物的开发和应用有着非常重要的地位,而具有手性中心的血管紧张素II受体阻断剂却鲜有报道。因此,在本论文中,在芬娜沙坦的结构基础上,我们尝试引入一个手性取代基团来强化此类药物的特异选择性,继而提升降压效果。同时受坎地沙坦和非马沙坦的启发,在苯并咪唑结构的2-位和6-位引入氧原子或硫原子,以期达到预想的结果。首先,作为新的小分子中间体,三个烷巯基-4-甲基苯并咪唑-6-甲酸乙酯和一个乙氧基-4-甲基苯并咪唑-6-甲酸乙酯被合成得到;随后在不损失光学纯的前提下,经过缩合、烷基化和脱保护,合成出40个含手性中心的6-取代酰胺苯并咪唑衍生物。然后,作为候选的血管紧张素II受体阻断剂,本文对它们进行药效学和药代动力学性质的检验。通过体外拮抗功能筛选,有8个化合物,1S(IC50=19.5 nM),8S(IC50=5.0 nM),8R(IC50=1.1 nM),13R(IC50=7.3 nM),14S(IC50=6.3 nM),14R(IC50=3.5 nM),20S(IC50=2.7 nM)和20R(IC50=1.4 nM),活性优于对照药氯沙坦(IC50=28 nM)。继而,在针对这8个化合物的体内降压效果筛选过程中,化合物8S的活性与氯沙坦相当,而化合物13R、14R和14S略优于氯沙坦。降压活性最强的是化合物8R,平均降血压值可达45mmHg。通过血浆分析、急性毒性、遗传毒性、肝肾功能和长期给药实验的测试,化合物8R表现出了药效持久、低毒安全(LD50=3.7g/kg)的特点,这表明8R是一种很好的可用于抗高血压的潜在候选药物。最后,通过分子对接的研究分析,化合物8R可以与AT1受体对应空腔的目标位点形成很强的相互作用,也在虚拟模型的基础上解释了它与S构型生物活性存在差别的原因,这与化合物8R的生物活性实验结果相一致。