【摘 要】
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黄曲霉毒素B1（Aflatoxin,AFB1）是毒性很强的真菌毒素,可以导致人类或动物肝脏损伤,甚至可引发肝癌。机体暴露于AFB1的污染源主要是农作物及其加工产品,严重威胁人类及动物的健康。来源于天然物质的壳寡糖（Chitooligosaccharide,COS）具有较好的抗氧化、抗肿瘤和提高免疫力等特性,而且极易溶于水,能被机体较好的吸收。关于COS生物特性的研究很多,但关于预防AFB1致肝脏急
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黄曲霉毒素B1（Aflatoxin,AFB1）是毒性很强的真菌毒素,可以导致人类或动物肝脏损伤,甚至可引发肝癌。机体暴露于AFB1的污染源主要是农作物及其加工产品,严重威胁人类及动物的健康。来源于天然物质的壳寡糖（Chitooligosaccharide,COS）具有较好的抗氧化、抗肿瘤和提高免疫力等特性,而且极易溶于水,能被机体较好的吸收。关于COS生物特性的研究很多,但关于预防AFB1致肝脏急性损伤的研究较少。本论文主要分为两大部分:第一部分探究AFB1单次急性暴露后对大鼠肝脏的持续性影响,及对基因的影响;第二部分通过第一部分研究的结果确定动物模型的建立方法,探究COS对AFB1引起的急性肝损伤的干预效果,及被调控基因的功能作用。具体方法及结果如下:（1）从表型层面探究单次注射1（LA组）和2 mg/kg AFB1（HA组）后,继续正常饲养2天（LA-2d和HA-2d组）和7天（LA-7d和HA-7d组）,对大鼠肝脏持续性影响。通过分析实验期间大鼠体重变化,肝脏系数和病理变化,肝功能指标,抗氧化酶SOD和GSH-Px活性,脂质过氧化物MDA含量和细胞凋亡率分析AFB1对肝脏的影响。结果表明:与空白对照组（CK组）相比,模型组（LA-2d、LA-7d、HA-2d和HA-7d组）肝功能指标、肝脏内MDA含量和肝细胞凋亡数目均在造模后第2天上升到最高后有恢复到正常水平的趋势。但肝脏系数在造模后第7天变化最显著,肝脏病理学切片显示造模后第7天肝脏损伤并没有减轻,抗氧化酶GSH-Px和SOD活性造模后第7天降到最低。由此可知,AFB1急性单次暴露对大鼠肝脏具有持续性损伤作用。（2）基于RNA-Seq技术研究了单次注射1和2 mg/kg AFB1后对大鼠肝脏基因的影响。通过分析测序数据,发现模型组基因与CK组比较后,显著性差异表达基因（Differentially Expressed Genes,DEGs）分别有1246,356,2354和855个。LA-2d和HA-2d的DEGs主要富集与糖类、脂质和氨基酸代谢相关通路,而LA-7d和HA-7d的DEGs仅主要富集于四条通路,与细胞周期调节,炎症反应和氧化反应等相关。DEGs中与肝癌细胞增殖、分化、转移相关的Lama5和Gtse1基因以及和炎症反应相关的Fabp4基因在模型组中均是高表达,Bcl6基因在造模后第7天组中高表达,而且表达量高于造模后第2天组。由此可知,AFB1急性暴露会引起大量基因失调,但随着影响时间的延长,仅三分之一的基因仍具有显著性差异,通过对它们的功能进行分析,可以得出AFB1单次急性暴露会持续影响并与肝脏疾病相关的基因。（3）通过DPPH法检测COS的抗氧化活性以及采用单剂量注射1 mg/kg AFB1建立大鼠急性肝损伤模型探究COS对AFB1引起的急性肝损伤干预效果。通过分析实验期间大鼠体重变化,肝脏系数和病理变化,肝功能指标,抗氧化酶SOD和GSH-Px活性,脂质过氧化物MDA含量和细胞凋亡率分析COS的干预效果。结果表明:COS具有较强的自由基清除能力,抗氧化活性较高。COS预处理可以从提高抗氧化酶活性、抑制肝细胞凋亡等方面抑制AFB1引起的急性肝损伤。（4）基于RNA-Seq技术探究COS预处理对AFB1急性暴露肝脏基因表达及功能的影响。通过分析测序数据,发现AFB1和HCOS组基因与对照组比较后,DEGs分别有1059和52个;HCOS组与AFB1组比较有965个DEGs。通过KEGG富集分析发现这些基因多富集在代谢,氧化,和细胞周期调节等通路上。由此可知,COS干预可以降低AFB1对肝脏基因的影响,可以降低AFB1诱导引起的肝脏基因功能的变化。综上所述,从表型和基因型层面分析,AFB1单次急性暴露会引起肝脏持续性损伤,DEGs数目和功能也与AFB1剂量以及影响时间相关,并且通过分析持续性被影响的基因可以发现能够治疗肝脏疾病的潜在基因。COS对AFB1引起的急性损伤具有较好的干预效果。干预机制可能为COS能够缓解AFB1引起的肝脏代谢紊乱,氧化应激反应和肝细胞大量增殖。
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