目的:乳腺癌已成为中国女性最常见的恶性肿瘤,其中约5%~10%的乳腺癌为家族性乳腺癌,具有遗传易感性。本研究通过对乳腺癌患者家族史的调查和分析,找出家族遗传性乳腺癌患者及其家系成员,对其进行乳腺癌危险因素流行病学调查,以及乳腺癌易感基因突变情况检测,从而获得中国家族遗传性乳腺癌易感基因较为全面的数据,并探讨肿瘤易感基因突变检测在中国乳腺癌高危人群中的临床意义,以提高对高危人群的监控和防治水平,为乳腺癌预防及干预治疗提供依据,从而为制定适合中国人群的遗传检测策略以及为开展乳腺癌的遗传咨询工作奠定基础。方法:1、收集天津医科大学肿瘤医院乳腺二科自2017年1月至2019年1月收治的中国家族遗传性乳腺癌家系23个(共计91例样本)对其进行流行病学调查分析;2、收集在天津医科大学肿瘤医院诊治的28例乳腺癌患者完整的临床病理资料;3、采集91例样本外周静脉血并提取基因组DNA样本,利用二代测序平台Ion Torrent S5?,设计并采用108个肿瘤相关基因的多基因测序panel对91例样本进行测序,着重分析DNA损伤修复相关基因突变情况,同时利用SPSS22.0软件对筛选出的胚系突变与乳腺癌患者的临床病理资料以及流行病学特征进行统计学分析,以P<0.05作为差异有统计学意义。结果:1、通过对91例样本的测序数据进行分析,最终筛选出80个高质量突变。分别发生在26个基因上。其中共发现23个BRCA1/2基因突变位点(包括9个致病性突变,以及14个VUS突变),以及57个非BRCA基因突变位点(包括致病性突变17个,VUS突变40个)。2、在91例样本中,有76例携带基因突变(突变携带率为83.5%),其中携带BRCA基因突变者37例,携带非BRCA基因突变者71例,其中32例(42.1%,32/76)样本同时携带BRCA和非BRCA基因突变,提示BRCA和非BRCA共突变的现象在家族遗传性乳腺癌中非常常见。3、在携带BRCA突变的样本中,BRCA1基因突变者13例,BRCA2基因突变者29例,其中5例同时发生BRCA1和BRCA2基因突变。本研究发现,在中国家族性乳腺癌家系中,BRCA2发生突变的频率比BRCA1高2.12倍。4、在91例样本中,携带基因突变组与未突变组之间在不同民族方面存在明显差异(P<0.05),基因突变在汉族女性中检出较多;携带BRCA基因突变者比未携带突变者易发生流产;携带非BRCA基因突变组与未突变组在是否患乳腺良性疾病史以及有无甲状腺疾病家族史方面存在差异(P<0.05)。5、在91例样本中,家系乳腺癌患者和家系成员健康人在每周运动时间以及每日夜间睡眠时间存在显著差异(P<0.05)。进一步将91例样本分成两个亚组:即携带易感基因突变组与未携带基因突变组,发现在携带易感基因突变组中,其家系乳腺癌患者与家系成员在每周运动时间和每日夜间睡眠时间仍存在显著差异(P<0.05);而在未携带基因突变组中未发现明显统计学差异。6、在28例临床病理资料完整的家系乳腺癌患者中,BRCA基因突变者与突变阴性者相比,BRCA突变患者区域淋巴结转移率较高(P=0.029)以及TNM分期更高(P=0.043);而非BRCA基因突变者和突变阴性者相比,非BRCA突变者更容易伴发乳腺良性疾病(P=0.046)。结论:1、本研究再次证明在乳腺癌遗传风险中BRCA1/2基因扮演十分重要的角色,除BRCA外其他基因对乳腺癌遗传风险的作用也不容忽视。本研究对家族遗传性乳腺癌家系同时进行BRCA基因检测及DNA损伤修复基因检测,可以增加致病性胚系突变携带者的检出率。因此,在适宜人群中开展BRCA外其他乳腺癌易感基因的扩大检测十分必要。2、通过本研究,发现了一些新的肿瘤易感基因突变,进一步扩展了家族遗传性乳腺癌易感基因胚系突变谱,但大部分非BRCA基因突变的临床意义不明,未来需要针对性开展功能实验明确其致病性。3、携带非BRCA基因突变的人群可能更容易患乳腺良性疾病,而乳腺良性疾病是影响乳腺癌发生的一个重要危险因素,因此,在有家族史的乳腺良性患病人群中开展非BRCA基因检测,有助于提高乳腺癌的早诊和早治。4、携带BRCA基因突变的乳腺癌患者更易发生淋巴结转移,且TNM分期更高,提示BRCA阳性乳腺癌的侵袭性更强,因此对携带BRCA基因突变患者,需制定更加完善的治疗方案,同时进行严密随访,以最大限度提高患者生存率。5、对于乳腺癌高危人群中携带肿瘤易感基因突变的未发病个体,增强体育锻炼,保证充足睡眠时间,有助于降低乳腺癌发病风险,减少乳腺癌的发生。