研究背景:胰腺癌是消化道最常见的肿瘤之一,发病率高,死亡率高,预后差。DNA甲基化和去甲基化指是5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-m C）和5-胞嘧啶（5-cytosine,5-C）之间的一种动态转化,在细胞分化和肿瘤发生中起重要作用。TET1蛋白（Teneleven translocation 1）是一种双加氧酶,可将5-m C转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine,5-hm C）,在多种基因中诱导启动子Cp G岛去甲基化,被认为多种癌症的肿瘤抑制因子。然而TET1在胰腺肿瘤中的作用尚不清楚。在本研究中,我们着眼于TET1是否能抑制胰腺肿瘤,并探讨TET1在胰腺肿瘤中的作用机制。材料和方法:我们收集胰腺肿瘤患者胰腺肿瘤组织和配对的相邻的非肿瘤胰腺组织标本,通过斑点杂交和实时定量PCR检测这些标本中的5-m C、5-hm C和TET1的m RNA水平,分析5-hm C与TET1的相关性,并进一步分析TET1水平与患者临床参数是否存在影响。我们采用CCK8、流式细胞计数、Edu染色、transwell法、划痕实验、小鼠肿瘤异种移植的方法评估细胞增殖、细胞周期、凋亡、迁移侵袭。RNA实时定量PCR、蛋白免疫印迹、免疫荧光、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀、免疫组织化学、HE染色、甲基化特异性PCR、亚硫酸氢盐测序PCR用于研究TET1在胰腺肿瘤中的分子机制。结果:我们发现胰腺肿瘤中5-hm C含量和TET1表达降低,TET1水平与5-hm C含量呈正相关。在临床参数分析中,与TET1高表达患者相比,TET1低表达患者5年总生存时间较短。TET1过表达可抑制胰腺癌在体内和体外的增殖和转移。TET1介导CDKN2A启动子去甲基化,激活p16表达,通过p16-cdk4/6-p Rb轴抑制细胞周期于G0/G1期,诱导p16依赖性凋亡。此外,TET1去甲基化SFRP2的启动子,激活了SFRP2的表达,抑制了Wnt信号通路,在胰腺肿瘤中抑制上皮间充质转化的进程。结论:这些结果表明,TET1在胰腺癌中起抑癌作用,通过激活p16表达抑制细胞周期,诱导细胞凋亡,通过激活SFRP2表达抑制Wnt信号通路,诱导胰腺肿瘤中上皮间充质转化的抑制。