目的非生长激素缺乏的矮小症患者的病因诊断和治疗是临床挑战,其中伴有躯干、四肢或颅面骨骼等骨骼异常相关矮小症的诊治更为困难。随着基因诊断技术的广泛应用,导致矮小症的基因缺陷被逐步发现,包括编码骨胶原蛋白的基因突变,如Ⅰ,Ⅱ,Ⅸ,Ⅹ和Ⅺ型胶原缺陷常导致身材矮小和骨骼异常。本研究通过单中心队列研究,探讨伴骨骼异常矮小症患者的遗传学病因构成,评估骨胶原蛋白基因突变发生的频率,并总结患者的临床特征及对重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）的治疗反应。材料和方法纳入2017年5月至2021年12月期间北京协和医院内分泌矮小门诊106例矮小症伴骨骼异常儿童患者,完善系统性临床评估,并收集纳入患者的临床、生化和影像学信息。采用二代测序法（next generation sequencing,NGS）,基于美国医学遗传学和基因组学指南对遗传突变结果进行解读。初步构建矮小症伴骨骼异常患者的遗传突变谱,并总结其中骨骼相关胶原蛋白基因（包括COL1A1、COL1A2、COL2A1、COL9A1、COL9A2、COL9A3、COL10A1、COL11A1和COL11A2）突变患者的临床特点及rhGH治疗效果。结果本研究在106例矮小症伴骨骼异常患者中,共发现81例致病或可能致病突变,其中胶原基因占比最多,在26例患者中发现了 24种致病或可能致病的胶原基因突变,占比24.5%,且COL2A1突变最常见,占14.2%（15/106）。其他与骨骼异常相关的常见突变基因包括FGFR3、ACAN、NPR2、COMP和FBN1,分别为 13 例（12.2%）、10 例（9%）、8 例（8%）、4 例（4%）和 4 例（4%）。胶原基因突变相关矮小症患者的临床特征主要表现为生长迟缓伴全身骨骼、眼、耳、面中部发育以及心脏等多系统异常的综合征型矮小。这些胶原基因突变患者中有9例接受了中位时长为2.25年的rhGH治疗,治疗时长范围在1.12～6.50年,他们的平均身高Z值从-3.2±0.9提高到-2.2±1.3。其中有2名治疗超过6年的患者身高改善最显著,身高Z值增加了 2.3和1.7。结论对于临床病因和诊断不明的特发性矮小症伴骨骼异常患者,遗传学检测有助于揭示其遗传学病因构成。胶原基因突变是部分矮小症患者的病因。rhGH治疗可能改善胶原基因突变相关矮小症患者的身高和生长速度,应警惕如脊柱侧弯等不良事件。