盐酸普拉克索的合成工艺研究

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帕金森症(Parkinson disease,PD)是一种老年人常见的中枢神经系统变性疾病,世界人口患病率约为0.3%,发病率随年龄的增长而成倍升高,是仅次于阿兹海默病症的第2位神经退行性疾病。据调查数据显示,现有国内PD病例数近约两百万例,随着老年人口的增多,国内PD患者人数将占全球半数左右。目前帕金森病没有完全治愈的方法,主要治疗策略为对症治疗。随着全球老龄化社会快速发展,PD及其处方用药近年来备受关注。盐酸普拉克索是由德国勃林殷格翰公司开发的多巴胺D2/D3受体完全激动剂。单独用于治疗早期PD患者,与左旋多巴联用治疗晚期PD患者,能显著改善患者运动症状,耐受性及安全性良好,同时具有中枢神经元的保护作用和改善PD患者抑郁症状的作用,已成为治疗PD的一线药物。通过查阅相关文献,确定盐酸普拉克索的合成路线,探索了各步的反应条件,并对关键步骤进行改进。以4-乙酰氨基环己酮为原料,经过溴代、Hantzsch环合、水解得到关键中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体-2);经手性拆分得到(6S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(中间体-3),拆分收率为36%,[α]D20=-94.0(C=1.0,甲醇)。再通过与丙醛/硼氢化钠还原胺化,成盐得到目标产物,总收率约17%,与文献报道的收率相比,提高了近10%。[α]D20=-67.5(C=1.0,甲醇)。目标化合物的结构经核磁共振1H-NMR和红外光谱确证,比旋光度符合欧洲药典要求。
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